Ikke-steroid antiinflammatorisk

Ikke - steroide antiinflammatoriske legemidler (forkortet NSAIDs ) er en kjemisk heterogen gruppe av forskjellige legemidler , primært antiinflammatoriske midler , [ 1 ] smertestillende midler og febernedsettende midler som reduserer henholdsvis betennelsessymptomer , smerte og feber . [ 2 ] Alle utøver sine effekter ved å hemme enzymet cyclooxygenase . [ 3 ] Naturlige antiinflammatoriske midler, utskilt av kroppen selv, er derivater av kortikosteroider , stoffer av steroid opprinnelse med kraftig anti-inflammatorisk virkning, men med betydelige bivirkninger. [ 4 ]

I motsetning til kortikosteroider, brukes begrepet "ikke-steroide" på NSAIDs for å understreke deres ikke-steroide kjemiske struktur og færre bivirkninger. [ 5 ] Begrepet ble laget i 1960 av Michael W. Whitehouse . [ 5 ] Som analgetika er de karakterisert ved at de ikke tilhører den narkotiske klassen og virker ved å blokkere syntesen av prostaglandiner . [ 6 ]

Kommersielt tilgjengelige ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler hemmer aktiviteten til både cyclooxygenase-1 ( COX-1 ) og cyclooxygenase-2 ( COX-2 ), og dermed syntesen av prostaglandiner og tromboksaner . COX-2-hemming antas å delvis forklare den antiinflammatoriske, smertestillende og febernedsettende virkningen av NSAIDs; Imidlertid har de som samtidig hemmer COX-1 evnen til å forårsake gastrointestinal blødning og sår , spesielt aspirin . [ 2 ] Derfor understrekes fordelene med selektive hemmere for COX-2 .

Prototypen NSAID er aspirin, og den er ledsaget av en lang rekke organiske syrer , inkludert propansyrederivater (som ibuprofen og naproxen ), eddiksyrederivater (som indometacin ) og enolsyrer (som piroksikam ), alle konkurrerende med arakidonsyre gjennom det aktive stedet for cyklooksygenase. Fra og med 2012 er paracetamol i internasjonal konsensus ekskludert fra NSAIDs på grunn av dens lille/ingen antiinflammatoriske virkning. [ 7 ]

Historikk

Fra tiden for gresk filosofisk medisin og frem til midten av det nittende århundre , ble oppdagelsen av medisinske midler klassifisert som en empirisk kunst , der folklore og mytologiske guider ble kombinert for bruk av plante- og mineralprodukter som utgjorde den magre farmakopéen. I 1500 e.Kr. C. laurbærblader ble brukt . Pilebark ble først brukt av Hippokrates (460–377 f.Kr.) , [ 8 ] Celsus i 30 f.Kr. C. beskrev tegn på betennelse og brukte også pilbark for å dempe dem. I 1761 skrev pastor Edmund Stone til Royal Society (i London) om sine observasjoner av feberpasienter behandlet med pilbark-eliksjer. [ 7 ] Den aktive ingrediensen i pilbark er et bittert glykosid kalt salicin , [ 3 ] først isolert i ren form i 1829 av Leroux, som også beskrev dens antipyretiske effekt . [ 7 ]

Ved hydrolyse frigjør salicin glukose og salisylalkohol, som kan omdannes til salisylsyre eller salisylat, både in vivo og ved kjemisk manipulasjon. [ 8 ] Denne syren ble funnet å være mer effektiv enn salisylin fra pilestam, og i tillegg til dens evne til å redusere feber, er den også anti- inflammatorisk og smertestillende . I 1869 klarte Adolph Wilhelm Hermann Kolbe å syntetisere salisylat som dessverre viste seg å være for etsende for slimhinnen i magen . [ 8 ] Reaksjonen som brukes til å syntetisere den aromatiske syren fra en fenol i nærvær av CO 2 er kjent som Kolbe-Schmitt-reaksjonen : [ 9 ]

Mellom 1893 og 1897 initierte den tyske kjemikeren Felix Hoffmann fra Bayer Company et nytt stadium i farmakologien ved å konvertere salisylsyre til acetylsalisylsyre , som Heinrich Dreser kalte aspirin . [ 7 ] På 1900-tallet , siden 1950 -tallet , dukket resten av de ikke-steroide antiinflammatoriske legemidlene (NSAIDs) opp. Også i 1960 ble kategorien "ikke-steroide antiinflammatoriske" introdusert. [ 5 ]

Det store antallet NSAIDs i ekspansjon siden 1970 -tallet skapte konflikter i beslutningen og terapeutisk valg. Dette førte til behovet for en grundig forståelse av de farmakodynamiske mekanismene til hvert av de antiinflammatoriske legemidlene, samt deres kinetikk og kliniske respons.

Et grunnleggende stadium i forståelsen av NSAIDs begynte på 1970 -tallet, siden virkningen av prostaglandiner (prostaglandiner) på feber , smerte , livmorsammentrekninger , blodsirkulasjon , sekresjon og gastrisk beskyttelse ble beskrevet . I 1971 publiserte den britiske farmakologen John Robert Vane sine observasjoner om den hemmende effekten som aspirin og indometacin utøvde på enzymet cyclooxygenase (COX) og den påfølgende reduksjonen i produksjonen av prostaglandiner, som i årevis omfattet forklaringen på de terapeutiske effektene og bivirkningene. i samme farmakodynamiske antiprostaglandin -konsept. [ 10 ] For sitt arbeid med prostaglandiner mottok Vane 1982 Nobelprisen i fysiologi eller medisin . [ 11 ]

I 1990 beskrev Philip Needleman og Weilin Xie, med nye "ex vivo"-teknikker og ved bruk av bakterielle lipopolysakkarider , "de novo"-syntesen av et COX-protein. Indusert COX ble identifisert som en annen isoform enn den som ble beskrevet av Vane og kodet av et annet gen som han kalte COX-2. [ 12 ] Denne oppdagelsen har endret kunnskap de siste årene, og forklarer at antiinflammatoriske virkninger oppstår fra COX-2-hemming (induserbar), mens uønskede effekter er relatert til COX-1-hemming.

Forbruket av NSAIDs i verden er estimert til rundt 216 millioner doser per dag, med et gjennomsnittlig forbruk på 100 aspirintabletter per person per år i USA. [ 13 ]

Kjemisk klassifisering

Med bruken av cyclooxygenase -hemmere (Coxibs) eller selektive COX-2-hemmere , er den nåværende trenden i klassifiseringer å gruppere dem etter deres evne - ved en gitt konsentrasjon og ved bruk av in vitro -metoder - til å hemme 50 % av COX-2, sammenlignet med til konsentrasjonen som kreves for å hemme 50 % av COX-1. Variasjonene som har blitt sett i dataene som er rapportert de siste årene er relatert til de ulike eksperimentelle forskningsmetodene som brukes for å finne resultater som plasserer en NSAID i verdier som indikerer dens COX-selektivitet. [ 14 ] Derfor, med en oppsummering av alle dataene som er oppnådd, er det gjort et forsøk på å gruppere NSAIDs i henhold til:

NSAIDs kan derfor grupperes, basert på deres virkningsmekanisme, i ikke-selektive cyklooksygenase-hemmere og selektive cyklooksygenase-2-hemmere. [ 15 ]

Av andre mulige klassifiseringer for NSAIDs er kanskje den mest brukte den basert på deres molekylære struktur . Avhengig av den grunnleggende kjemiske strukturen som hvert medikament er utviklet på, kan disse være:

Klassifisering av NSAIDs [ 7 ]
Salisylater Indol - eddiksyrederivater _ Aryl - eddiksyrederivater _ enolsyrer
Acetylsalisylsyre

Lysin
Clonixinate
Clonixin
Benorylate Diflunisal
Salicylamid
Ethersalate
Salsalat eller salisylsyre

Acemetacin

Glucametacin
Indometacin
Proglumetacin
Oksametacin
Sulindac
Tolmetin
Difenpyramid

 Aceclofenac

Diclofenac
Etodolac
Fentiazac
Ketorolac
Bufexamac
Lonazolac
Alclofenac
Zomepirac

Oksykaner :

Droxicam
Meloxicam
Piroxicam
Tenoxicam
Oxaprocin

 Pyrazoloner :

Fenylbutazon
Mofebutazon
Oksifenbutazon
Klofezon
Kebuzon
Metamizol (Dipyron)
Feprazon
Nifenazon
Suxibuzon
Aminofenazon

Aspirin

sulindac

Etodolac

Piroxicam

Fenylbutazon

Arylpropionderivater Fenemater Andre
butibufen

Fenoprofen
Fenbufen
Flurbiprofen
Benoxaprofen
Suprofen
Ibuprofen
Ibuproxam

Ketoprofen

Dexketoprofen
Pyrprofen
Indoprofen
Naproxen
Oksaprozin
Tiaprofen
Dexibuprofen
Fenoprofen
Flunoxaprofen
Alminoprofen

meklofenaminsyre


Mefenaminsyre Flufenaminsyre Tolfenaminsyre
Nifluminsyre Etofenamat (aktuelt).

Flere coxibs :

Para-aminofenol :

( acetaminophen ).

(S) -Ibuprofen

Naproxen

mefenaminsyre

Nimesulid

Valdecoxib

Fram til 1998 ble det ansett som rasjonelt å klassifisere NSAIDs etter deres kjemiske struktur. Selv om paracetamol ikke har betennelsesdempende egenskaper, skyldes dets smertestillende virkning den svake hemmingen av COX-1 og COX-2 i perifert vev, "paracetamol, også kalt paracetamol, har klassisk blitt gruppert som et NSAID". Foreløpig anses dette kun for å ha betydning i situasjoner knyttet til særegne fenomener og overfølsomhet overfor en bestemt kjemisk forbindelse eller gruppe.

Farmakokinetikk

En sammenheng mellom legemiddelkonsentrasjon i blodplasma og anti-inflammatorisk respons er vist hos pasienter som tar NSAIDs – slik som de med revmatoid artritt eller postoperativ smerte. Ved administrering av NSAIDs er det observert farmakokinetiske forskjeller mellom en pasient og en annen ved samme dose. [ 16 ] [ 14 ] Det er også en direkte sammenheng mellom den administrerte dosen og risikoen for perforering eller blødning i øvre mage-tarmkanal . [ 17 ]

Med unntak av Coxibs , [ 18 ] og para-aminofenoler som acetaminophen , [ 14 ] er NSAIDs svake organiske syrer med en pKa mindre enn 5 og forblir dissosiert ved en pH 2 enheter over deres pKa. Noen som diklofenak , ibuprofen , naproxen og indometacin er karboksylsyrer , mens andre som fenylbutazon er enolsyrer . [ 18 ] Nabumeton er et keton administrert som et prodrug som deretter metaboliseres til sin aktive syreform. [ 19 ]

Valgveien for administrering av noen NSAIDs i behandlingen av akutte smerter er intravenøs , siden den tillater en rask innsettende virkning, og en ladningsdose som vil avhenge av stoffet er praktisk for å nå det terapeutiske vinduet raskt med minimale bivirkninger . [ 20 ] Inntatt oralt absorberes de raskt og godt, selv hos vegetariske pasienter . [ 21 ]

De viser høy binding til plasmaproteiner og god fordeling ved pH - avhengig passiv diffusjon , samt høy lipidløselighet . [ 21 ]

Halveringstiden til NSAIDs er svært variabel, så de er delt inn i tre grupper: [ 22 ]

  1. kort halveringstid (mindre enn 6 timer): aspirin, diklofenak, etodolac, fenoprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen.
  2. middels halveringstid (mellom 6 og 10 timer): diflunisal, fenbufen, karprofen.
  3. lang halveringstid (mer enn 10 timer): nabumeton, naproksen, fenylbutazon, piroksikam og sulindak.

Selv om det finnes formuleringer med forsinket frigjøring for NSAIDs med svært kort halveringstid for å forlenge effekten, har disse formuleringene ikke vist seg å ha noen terapeutisk fordel, bortsett fra at legemidlet administreres sjeldnere.

NSAIDs metaboliseres gjennom leveren , og gir en førstegangseffekt . De metaboliseres generelt sterkt, enten etter fase I og deretter fase II eller direkte til glukuronidering . De fleste metaboliseres av den hepatiske cytokrom P450 -familien av cytokrom P450-enzymer CYP3A som CYP3A4 eller CYP2C som CYP2C19 eller CYP2C9 . [ 19 ] De har god biotilgjengelighet (de bemerkelsesverdige unntakene er diklofenak: 54 % og aspirin: 70 %), proteinbindingen er reversibel og omfattende, så distribusjonsvolumene er svært små, deres utskillelse er hovedsakelig renal og for det meste i form av metabolitter . Absorpsjonshastigheten av NSAIDs har en tendens til å bli redusert med mat, selv om administrering med mat eller syrenøytraliserende midler i de fleste tilfeller anbefales for å minimere den negative effekten på mageslimhinnen, spesielt ved langvarig behandling. [ 22 ] Selv om det tar lengre tid å absorbere stoffet sammen med mat, reduseres ikke totalabsorpsjonen. Fordi proteinbinding er mettbar, øker plasmakonsentrasjonene av naproksen, salisylat, fenylbutazon og muligens ibuprofen uforholdsmessig med hvordan de økte ved lave doser etter hvert som dosen øker.

Farmakologiske egenskaper ved NSAIDs †
Klynge Salisylater para-aminofenoler Pyrazolderivater Derivater av ac. propionsyre oksykaner Derivater av ac. eddiksyre COX-2-hemmere Phenamater
Via Muntlig Parenteral Parenteral fordøyelsen fordøyelsen Parenteral Muntlig fordøyelsen
Mat og absorpsjon avta avta De påvirker ikke De påvirker ikke De påvirker ikke -- -- --
Biotilgjengelighet 100 % 75 %–90 % -- -- -- -- -- --
Plasmaproteinbinding 99 % Variabel 98 % 99 % 99 % 90 % -- --
Krysser blod-hjerne-barrieren JA -- -- -- -- -- -- --
Metabolisme Mettbar lever Hydrolyse. Hepatisk Glukuronidazion Sulfurisering Hepatisk Hydroksylering demetylering Glukuronidazion Hepatisk Hydroksylering Glukuronidazion Hepatisk O-demetylering N-deacetylering Glukuronidazion cytosoliske reduktaser CYP2C9 3-hydroksymetylering 3-karboksylering
Utskillelse Urin 90 % uendret urin -- -- - -- -- --
halvt liv 20 minutter 2-2,5 timer 1-1,5 timer 2-4 timer -- 1-6 timer 17.00 2-4 timer
† Parametrene som karakteriserer farmakokinetikken til et stoff er svært varierende, selv blant medlemmer av samme familie. Av denne grunn, når du lager denne oppsummeringstabellen, er det mest representative stoffet i hver gruppe fundamentalt tatt med.

Salisylater

Aspirin og andre salisylater absorberes godt og raskt i magen og tolvfingertarmen , med vekselvirkning av nærvær av mat i magen eller pH . Absorpsjon via endetarmen er vanligvis langsommere enn oral vei, og er ufullstendig og upålitelig. Aspirin kommer ofte i enterisk-belagte eller sakte-frigjørende formuleringer for å redusere den klassiske mageirritasjonen av løselige former. [ 23 ]

Biotilgjengeligheten er svært høy og 80 til 90 % er bundet til plasmaproteiner (spesielt albumin ), som de distribueres med i alt kroppsvev og transcellulære væsker. De transporteres aktivt inn i cerebrospinalvæsken og krysser lett placentabarrieren . [ 24 ]

Salisylater metaboliseres i endoplasmatisk retikulum og mitokondrier i leveren , og produserer salisylursyre , eter (fenolisk) glukuronid og ester (acyl) glukuronid. [ 23 ]

Anbefalt antiinflammatorisk dose
Legemiddel Dose
1 Aspirin 1200-1500mg tid

Langvarig behandling gir en viss grad av leverinduksjon, som har en tendens til å redusere plasmanivåene av stoffet. De skilles ut i urinen som fri salisylsyre (10%), salisylursyre (75%), eter/esterglukuronid (10%/5%) eller gentisinsyre (mindre enn 1%). [ 25 ] Mer enn 30 % av det inntatte legemidlet kan elimineres som fri salisylsyre i alkalisk urin. [ 26 ]

Eliminasjonshalveringstiden for aspirin er 15-20 minutter, for salisylat er 2-3 timer (ved lave doser), og 12 timer ved vanlige antiinflammatoriske doser. [ 27 ]

Para-aminofenoler

Anbefalt febernedsettende dose
Legemiddel Dose
1 Paracet 325–500 mg hver 6. time
Anbefalt smertestillende dose
Legemiddel Dose
1 Paracet 2 til 4 g/dag
2 Metamizol <3g/dag

Acetaminophen (eller paracetamol) er ikke et ikke-steroid antiinflammatorisk middel, da det ikke har anti-inflammatoriske egenskaper, selv om det er et smertestillende middel. Det absorberes raskt og nesten fullstendig gjennom fordøyelseskanalen, og har en biotilgjengelighet på nær 100 % (mellom 75 og 90 % når det gjelder andre para-aminofenoler). Absorpsjonshastigheten avhenger først og fremst av tømmingshastigheten for mage. Maksimal plasmakonsentrasjon nås etter 30-90 minutter. Det absorberes godt rektalt, men saktere enn fra den øvre mage-tarmkanalen. Bindingen til plasmaproteiner er variabel, men ved toksiske konsentrasjoner er 20 til 50 % bundet.

95% av legemidlet metaboliseres i leveren konjugert med glukuronsyre (60%) eller svovelsyre (35%). Halveringstiden er 2 til 2,5 timer, selv om den er lengre hos nyfødte og hos pasienter med leversvikt. Etter en terapeutisk dose er det mulig å identifisere 90 til 100 % av stoffet i urinen i løpet av de første 24 timene, hovedsakelig konjugert med cystein og merkaptursyre og en minoritet utskilt i fri form. [ 14 ]

Pyrazolderivater

Anbefalt antiinflammatorisk dose
Legemiddel Dose
1 Fenylbutazon 300mg/dag [ 28 ]
2 Oksyfenbutazon 300-600 mg/dag [ 29 ]

Metamizol (dipyron) absorberes godt oralt, og når en maksimal konsentrasjon på 1-1,5 timer. Det hydrolyseres til 4-metylaminoantipyrin og 4-aminoantipyrin (begge aktive), og 4-formylaminoantipyrin (som er inaktivt). Halveringstiden til de aktive metabolittene er 2,5 til 4 timer, verdier som øker med alderen til pasienten.

Propyfenazon absorberes godt oralt, når en maksimal konsentrasjon på 0,5 til 1 time og har en halveringstid på 1 til 1,5 timer.

Fenylbutazon absorberes raskt og fullstendig fra mage-tarmkanalen. 98 % av legemidlet er bundet til plasmaproteiner. Den har en halveringstid på 50 til 65 timer. En av metabolittene, oksyfenbutazon , har også antireumatisk aktivitet, er i stor grad bundet til plasmaproteiner og har en halveringstid på flere dager.

Propionsyrederivater

Alle er ganske fullstendig absorbert oralt. Mat reduserer absorpsjonshastigheten, men ikke mengden som absorberes. Rektal absorpsjon er langsom og uregelmessig. De er sterkt bundet til albumin (ca. 99 %) ved vanlige plasmakonsentrasjoner. Ved levercirrhose , revmatoid artritt og hos eldre øker den frie andelen av stoffet.

De diffunderer godt og passerer inn i leddvæsken , hvor de når konsentrasjoner på 50 til 70 % i forhold til de i blodplasma . Ved kronisk administrering er disse konsentrasjonene mer stabile enn plasmakonsentrasjoner. De krysser placenta og når svært lave konsentrasjoner i morsmelk ( naproxen : 1%). Metabolismen er intens og variert, slik at aktiv nyreutskillelse er minimal (mindre enn 1%). Blant metaboliseringsprosessene skiller hydroksylering , demetylering og konjugering (hovedsakelig med glukuronsyre ) seg ut. Eliminasjonshalveringstider varierer fra 2 til 4 timer, bortsett fra flurbiprofen (5,5 timer) og naproksen (13-14 timer). Piquetoprofen brukes kun lokalt. Det er presentasjoner formulert for å bremse frigjøringen av ketoprofen slik at det administreres en gang om dagen i stedet for to eller tre.

oxicams

Anbefalt antiinflammatorisk dose [ 19 ]
Legemiddel Dose
1 Meloksikam 7,5-15 mg hver dag
2 Piroxicam 10-20 mg/dag
3 Tenoxicam 20-40 mg/enkeltdose/dag

Etter oral administrering absorberes oksikam, slik som piroksikam , det mest brukte, og tenoksikam fullstendig, og når en maksimal plasmakonsentrasjon i løpet av 2 til 4 timer. [ 30 ] Antacida og mat endrer ikke hastigheten eller omfanget av dets absorpsjon. Den gjennomgår betydelig enterohepatisk resirkulasjon, noe som gir den en lang halveringstid (omtrent 50 timer, selv om det varierer mye fra person til person).

De er i stor grad bundet til plasmaproteiner (99 %) og har derfor et svært lite distribusjonsvolum og like lav plasmaclearance. Piroxicam distribueres til leddvæske, hvor det når omtrent 50 % av plasmakonsentrasjonen (selv om konsentrasjonene etter 7-12 dager er omtrent like i blodplasma og leddvæske ). Den viktigste metabolske transformasjonen er hydroksylering, mediert av cytokrom P450 , og glukuronidering , slik at bare 5 til 10 % skilles ut i urin og feces uten metabolisering. [ 30 ]

For å redusere gastrointestinal irritasjon forårsaket av piroksikam, har prodrugs som ampiroksikam, droxicam og pivoxicam blitt syntetisert. [ 30 ]

Eddiksyrederivater

Indometacin absorberes raskt (tmax = 2 timer) og nesten fullstendig (90 % innen 4 timer) oralt. Via rektal rute er absorpsjonen like rask, men den maksimale oppnådde konsentrasjonen er lavere, så noen av bivirkningene ( hodepine eller ørhet) kan forsvinne når du bruker denne ruten. Det er fordelt over hele kroppen og i leddvæske når konsentrasjoner som ligner de i blodplasma innen 5 timer. Det binder seg til plasmaproteiner med 90%. Indometacin er gjenstand for betydelig galleresirkulering , noe som forlenger dens effektive halveringstid. [ 22 ]

Det metaboliseres ved O-demetylering (50 %), N-deacylering og konjugering med glukuronsyre (10 %). 10 til 20 % elimineres umetabolisert ved aktiv tubulær sekresjon , sekresjon som kan hemmes av probenecid . Halveringstiden er variabel (1 til 6 timer), kanskje på grunn av forskjeller i den enterohepatiske sirkulasjonen hos mennesker.

COX-2-hemmere

Anbefalt antiinflammatorisk dose [ 19 ]
Legemiddel Dose
1 Celecoxib 100-200 mg/12 timer
2 Rofecoxib Tilbaketrekking av EU -autorisasjon
3 Valdecoxib Tilbaketrekking av EU -autorisasjon

Etter inntak absorberes selektive COX-2-hemmere, som celecoxib eller rofecoxib, lett og binder seg nesten utelukkende til plasmaproteiner (97,4 %) og har en bred vevsfordeling. [ 31 ]

Dens metabolisme utføres av cytosoliske reduktaser i leveren, hovedsakelig P450 2C9 , som produserer tre inaktive metabolitter: en primær alkohol, den tilsvarende karboksylsyren og glukuronidkonjugatet. Mye av legemidlet skilles ut i urinen som metabolitter, og 14 % skilles ut uendret i avføringen. Halveringstiden er omtrent 11 til 17 timer.

Tilfeller av interaksjoner med legemidler metabolisert av det samme cytokrom P450-enzymet, inkludert rifampicin , metotreksat og warfarin , er rapportert . [ 32 ]

Antranilsyrederivater

Anbefalt antiinflammatorisk dose [ 19 ]
Legemiddel Dose
1 Meklofenamat 100 mg hver 6. time
2 Ac. mefenamisk 250 mg hver 6. time

Maksimal plasmakonsentrasjon nås 0,5 til 2 timer etter inntak av en dose meclofenamat, og 2 til 4 timer etter inntak av mefenaminsyre . Begge har lignende halveringstid (2 til 4 timer). Mefenaminsyre metaboliseres i leveren av CYP2C9 -komplekset . [ 33 ]

Halvparten av dosen av mefenaminsyre skilles ut i urinen, hovedsakelig som 3-hydroksymetylmetabolittkonjugatet eller som 3-karboksylmetabolitten og dets konjugater. 20 % av produktet skilles ut i feces, hovedsakelig som den ukonjugerte 3-karboksylmetabolitten. [ 33 ]

Andre

Nimesulid absorberes raskt og nesten fullstendig oralt; rektalt er biotilgjengeligheten 70 %. Det binder seg til plasmaproteiner med 99 %. Det gjennomgår intens metabolisme, hovedsakelig til 4-hydroksy-nimesulid, hvor 70 % elimineres i urinen og 20 % i avføringen. Halveringstiden er mellom 1,5 og 5 timer.

Kiralitet

De fleste NSAIDs, spesielt de som stammer fra propionsyre, er molekyler som har et asymmetrisenter, så de kan eksistere i to optiske isomerer eller enantiomerer - diklofenak er et bemerkelsesverdig unntak. [ 35 ] For noen av disse tilfellene er det isomerase - enzymer i kroppen som omdanner den inaktive enantiomeren til dens aktive motsatte form. For eksempel eksisterer ibuprofen og ketoprofen i preparater som kun består av den aktive enantiomeren: henholdsvis dexibuprofen og dexketoprofen , som er ( -S ) konfigurasjonsenantiomerene . På sin side har naproksen alltid blitt fremstilt i sin inaktive enantiomere form. Begge enantiomerer av sulindac er aktive og har sammenlignbare antiinflammatoriske effekter. Resten av NSAID-ene med kiralitet kommer i blandede enantiomere presentasjoner, det vil si samme mengde av –R som –S -enantiomeren . [ 22 ]

Farmakodynamikk

De siste årene har det vært betydelige fremskritt med å klargjøre mekanismen som NSAIDs forårsaker effekten av. Til tross for den store kjemiske forskjellen mellom disse stoffene , deler de alle svært like terapeutiske virkninger og bivirkninger .

Virkningsmekanismer

Hovedvirkningen til alle NSAIDs er hemming av cyklooksygenase . Dette enzymet omdanner arakidonsyre til sykliske endoperoksider, som omdannes til prostaglandiner og tromboksaner , inflammatoriske mediatorer og lokale, ikke-sirkulerende biologiske faktorer kalt autacoider , inkludert eikosanoider . [ 7 ] Hemming av syntesen av prostaglandiner og tromboksaner av NSAIDs vil være ansvarlig for deres terapeutiske aktivitet og for de forskjellige toksiske effektene av denne gruppen medikamenter. Denne hemmingen kan oppstå ved forskjellige mekanismer: [ 3 ]

Ved å hemme cyklooksygenase og den påfølgende syntesen av prostaglandiner, reduseres frigjøringen av inflammatoriske stoffer og mediatorer, og forhindrer aktivering av terminale nociceptorer. Så NSAIDs lindrer smerte forbundet med betennelse . [ 16 ] Gjeldende NSAIDs kan ikke hemme lipoksygenase -veien, slik at leukotriener og andre aktive mediatorer fortsetter å dannes, noe som forklarer begrensningene til disse legemidlene i å kontrollere prosesser som involverer flere mediatorer.

Syklooksygenase har to isoformer, syklooksygenase-1 (COX-1) – tilstede i de fleste prostaglandinsyntetiserende vev som nyre , mageslimhinne , tolvfingertarmen og blodplater – og syklooksygenase-2 (COX-2) – tilstede i vev der en inflammatorisk respons er montert som hjernen , lungene , bukspyttkjertelen , morkaken og eggstokkene —. [ 15 ] Hemming av den enzymatiske aktiviteten til cyklooksygenase-isoformer avhenger av stoffet det gjelder. Det er studier som ser ut til å vise at den smertestillende aktiviteten til NSAIDs også utføres gjennom COX-1. [ 36 ] Det er imidlertid også foreslått nye COX-uavhengige mekanismer hvor NSAIDs fungerer som smertestillende. Det foreslås at c-Fos- genet , som kommer til uttrykk under den nociseptive prosessen, undertrykkes av ketoprofen , [ 37 ] indometacin [ 38 ] og nye NSAIDs som lornoxicam , [ 39 ] og dermed redusere smerte og betennelse. Til slutt, det faktum at NSAIDs ikke produserer søvn , heller ikke endrer humøret , eller forårsaker endringer i bevisstheten, gjør det mulig å postulere at deres virkested er hypothalamus .

Andre foreslåtte virkningsmekanismer for NSAIDs er:

  1. Interferens med nøytrofilaktivering : NSAIDs hemmer adherensevnen til hvite blodceller, spesielt nøytrofiler; med påfølgende hemming av kjemotaksi og nøytrofilaggregering. [ 40 ]
  2. Stimulering av nitrogenoksid-cGMP-veien : det er vist at på nociceptornivå er det en balanse mellom det sympatiske (cAMP) og det parasympatiske (cGMP). [ 41 ]​ [ 42 ]

Når en skadelig stimulus forårsaker frigjøring av bradykinin , stimulerer den frigjøringen av prostaglandin E2 og sympatiske aminer, som forårsaker en økning i cAMP, bryter balansen og forårsaker smerte. NSAIDs stimulerer frigjøringen av nitrogenoksid og bestemmer en økning i cGMP, og gjenoppretter dermed cAMP/cGMP-balansen på nociseptornivået.

  1. Cytokinblokkering : NSAIDs hemmer indirekte cytokinfrigjøring gjennom deres virkning på tumornekrosefaktor alfa . [ 43 ]
  2. Redusert ekspresjon av syresensitive ionekanaler (ASIC) : Nyere studier viser eksistensen av pH-sensitive kanaler som sender ut smertesignaler ved sur pH. Administrering av NSAIDs reduserer smerten indusert av lav pH ved å unngå acidose som følger med en inflammatorisk prosess, i tillegg til å direkte hemme ASICs. Denne smertestillende virkningen utøves i CNS gjennom to mekanismer:
    1. Hemming av prostaglandindannelse reduserer behandlingen av smertemeldinger. [ 16 ]
    2. På medullært nivå forstyrrer det substans P -reseptorer og på supramedullært nivå vil det aktivere hemmende supraspinale veier for nocisepsjon. [ 16 ]

Målet med den nye generasjonen av NSAIDs er søket etter selektive COX-2-hemmere for å unngå de negative effektene av COX-1-hemming. De fleste av NSAIDene som er tilgjengelige på markedet hemmer ikke-selektivt cyklooksygenaser, selv COX-1 i større grad; med unntak av nabumeton, nimesulid og meloksikam med COX-2-selektivitet, men ikke absolutt. De første NSAIDs som ble ansett som selektive COX-2-hemmere var celecoxib og rofecoxib, men fordelen med bruken av dem reduseres ved hemming av enzymet i vev der det er konstitutivt, og forstyrrer dermed nyrefunksjon, eggløsning og vaskulære virkninger; men fordelen med å undertrykke gastrointestinale lesjoner representerer et viktig insentiv for diffusjonen.

Effekter

Virkningen av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler er grunnleggende tre:

Analgetisk virkning

Den smertestillende virkningen er i stor grad en perifer effekt og er relatert til hemming av prostaglandinsyntese på stedet der smerte oppfattes. [ 3 ]

Det er mulig at det er ytterligere intervensjon fra NSAIDs på nivå med sentrale mekanismer. [ 16 ]

Alle NSAIDs hemmer cyklooksygenaseaktiviteten, og denne effekten understreker deres smertestillende aktivitet. [ 2 ] De forhindrer sensibilisering av nociceptorer og opprettholder den fysiologiske terskelen for respons på nociceptive stimuli. På sentralt nivå kan de betraktes som indusere av frigjøring av nevrotransmittere som hemmer smerteresponsen, virkningen på sentralt nivå vil være dominerende i paracetamol (acetaminophen).

De er effektive i tilfeller der hyperalgesi er mediert av prostaglandiner, så de vil være nyttige ved smerte med en kronisk eller akutt inflammatorisk komponent, slik som nyre- eller gallekolikk , polytrauma , brannskader og postoperativ smerte. [ 44 ]

De er mer smertestillende enn smertestillende fordi de ikke blokkerer prostaglandiner som allerede er frigjort. [ 16 ] De har en takdose, over hvilken den smertestillende effekten ikke øker, men bivirkninger gjør det; Derfor, siden det ikke er noen additive effekter mellom NSAIDs, bør de ikke forbindes . Det er stor variasjon i den individuelle responsen på det samme stoffet, og fra forskjellige medisiner av samme klasse fra en person til en annen, hva som fungerer bedre for noen kan være mindre effektivt eller mer giftig for en annen, det er det som pleide å være kalt «Idiosyncrasy», og i dag er det et nytt felt for medisinsk vitenskap, «Farmakogenetikk».

NSAIDs er helt nødvendige legemidler for å kontrollere akutte og kroniske smerter, og kan gis både før og etter en skade, siden de virker gjennom mekanismer som ikke bare er avhengig av COX-hemming.

Antipyretisk virkning Se også: Termoregulering

Antifebervirkningen til NSAIDs er en konsekvens av deres hemmende evne til prostaglandinsyntese av cyklooksygenase på sentralt nivå, i utgangspunktet prostaglandin E 2 i den hypotalamiske preoptiske regionen , som regulerer kroppstemperaturen. [ 14 ]

Prostaglandin E 2 , hvis frigjøring stimuleres av virkningen av forskjellige pyrogener , fungerer som en mediator av feberresponsen ved å endre temperaturinnstillingspunktet. NSAIDs reduserer kroppstemperaturen hvis den tidligere er økt av pyrogenet. De påvirker imidlertid ikke kroppstemperaturen under normale forhold eller ved heteslag . [ 3 ]

Salisylater og ibuprofen, men ikke acetaminofen, er i stand til å hemme prostaglandin E 2 ved å redusere den nukleære translokasjonen av NF-KB med påfølgende reduksjon i COX-2-ekspresjon. [ 14 ]

Anti-inflammatorisk virkning Akutt betennelse

På grunn av ikke bare hemming av prostaglandinsyntese, men også fordi de er i stand til å forstyrre sekvensen av hendelser som inflammatoriske celler reagerer på ekstracellulære signaler gjennom, ved å forstyrre rollen til nøytrofiler i betennelse.

Kronisk betennelse

NSAIDs virker ikke bare som antiinflammatoriske midler ved å hemme prostaglandinsyntesen eller de første fasene av PMN -virkning , men modifiserer også direkte eller indirekte andre inflammatoriske mediatorer:

  1. Oksygenradikaler og cytotoksiske metabolitter. [ 15 ]
  2. Produksjon av tumornekrosefaktor alfa (TNF) og interleukiner , inkludert leukocytt IL-1 og IL-4 . [ 15 ]
  3. Cytokiner involvert i kronisk betennelse.
  4. Komplementsystemet som utvikler proinflammatoriske aktiviteter, slik som den kjemotaktiske kapasiteten til faktor C5a. [ 14 ]
  5. Kininene ( bradykinin og prekallikrein ) som sensibiliserer nerveender som gir smerte.
  6. Vasoaktive aminer ( histamin og serotonin ) som favoriserer økt vaskulær permeabilitet, produsert i blodplater, mastceller og basofiler.

Denne evnen til NSAIDs på perifert nivå til å blokkere eller hemme alle eller noen inflammatoriske mediatorfaktorer understreker deres betydning i utviklingen av den kroniske inflammatoriske responsen og smerten forbundet med disse betennelsene, inkludert revmatoid artritt . [ 14 ]

Andre effekter av NSAIDs Metabolisme

Menneskelig metabolisme modifiseres på forskjellige punkter ved virkningen av alle eller noen av NSAIDene.

  • Karbohydratmetabolisme : glukoseforbruk og laktatproduksjon øker; De hemmer også dehydrogenaser og 6-fosfofruktokinase av glykolyse og pentoseveien, og reduserer produksjonen av mitokondriell ATP og cAMP. De forstyrrer også aktiviteten til ulike anabole reaksjoner relatert til syntesen av glykosaminoglykaner, glykoproteiner og bindevevskollagen. [ 13 ]
  • Syre-basebalanse : Salisylater stimulerer direkte respirasjonssenteret ved høye konsentrasjoner, og favoriserer respiratorisk alkalose .
Alzheimers sykdom

Noen studier ser ut til å rettferdiggjøre bruken av NSAIDs ved Alzheimers. [ 45 ] En av teoriene om patogenesen av Alzheimers sykdom foreslår at en rekke hendelser fører til ekstracellulær akkumulering av amyloid , hovedsakelig det strukturelle proteinet i den neuronale plasmamembranen kalt APP (amyloid precursor protein) , som begynner å bli nedbrutt av en alternativ metabolsk vei som produserer beta-amyloidfragmenter, uløselige og nevrotoksiske, som først endrer funksjonen og til slutt forårsaker celledød. Dette ser ut til å være mediert av oksidative stressmekanismer og proinflammatoriske mediatorer. [ 46 ]​ [ 47 ]

I studier av slike inflammatoriske mekanismer er det også rapportert at prostaglandiner (prostaglandin) som frigjøres under den inflammatoriske reaksjonen forårsaker raske degenerative forandringer, først og fremst prostaglandinA1. Det har blitt foreslått at prostaglandiner induserer forhøyelse av beta-amyloidpeptid som fører til akkumulering av unormale proteiner, som bidrar til nevronal degenerasjon og død. I tillegg kommer COX-2 til uttrykk i høye konsentrasjoner i degenerative hjerneceller, og det har blitt antydet at selektive COX-2 NSAIDs kan redusere dets overdrevne uttrykk på dette nivået, noe som resulterer i mer passende profylaktisk behandling, spesielt i årene før utseendet til det kliniske bildet av sykdommen. [ 48 ]

På samme måte kan NSAIDs også redusere overdreven aktivering av transkripsjonsfaktorer, ansvarlige for initiering av transkripsjon av proinflammatoriske gener. På den annen side har det blitt antydet at de er i stand til direkte å beskytte nevroner ved å redusere cellulære responser på glutamat.

Kreft

En annen virkningsmekanisme der NSAIDs kan brukes er som kjemopreventiva, siden ulike studier har vist at COX-2 og prostaglandin-E kommer til uttrykk i tumor- og neoplastisk celleangiogenese og i VEGF - avhengig neovaskularisering . [ 43 ] COX-2-ekspresjon er forhøyet i opptil 90 % av sporadiske tykktarmskrefttilfeller og opptil 40 % av tykktarmsadenomer og uten økning i normalt tykktarmsepitel .

Aspirin og andre regelmessig administrerte NSAIDs ser ut til å være assosiert med en redusert risiko for tykktarmskreft. [ 49 ]

Aspirin forhindrer risikoen for metastatisk tykktarmskreft og oppkomsten av intestinale adenomer hos pasienter med tidligere tykktarmskreft . [ 50 ]

Lavdose aspirin, 16 eller flere doser på 325 mg hver måned i minst 1 år, kan redusere risikoen for dødelig tykktarmskreft med 40-50 %. [ 51 ]

Den nøyaktige mekanismen som denne reduksjonen oppnås med er ukjent, selv om den kan være relatert til cyklooksygenasehemming, siden de fleste epiteliale svulster, inkludert tykktarmskreft, uttrykker høye nivåer av COX-2. Det har blitt postulert at det kan være gjennom induksjon av apoptose, redusert angiogenese eller begge deler.

En fersk studie viste den beskyttende effekten av celecoxib hos pasienter med familiær adenomatøs polypose , [ 52 ] hvis risiko for tykktarmskreft er nesten 100 %. [ 53 ]

Sulindac har vist seg å indusere apoptose og hemme tumorvekst in vivo hos pasienter med plateepitelkarsinom i hode og nakke [ 54 ] og redusere antall polypper i tykktarmen og rektum. [ 55 ]

Bruk av paracetamol-acetaminophen vil øke forekomsten av lymfomer. [ referanse nødvendig ]

Trombogenese

Aspirin hemmer COX-1 i blodplater ved å forhindre dannelse av tromboksan A2 , som induserer blodplateaggregering. [ 56 ] Derfor reduserer lavdose aspirin risikoen for koronarsyndrom hos pasienter som har hatt tidligere hjerteinfarkt . [ 57 ]​ [ 58 ]

På sin side hemmer ikke selektive COX-2-hemmere tromboksan A2, og denne konsekvensen kan snarere øke risikoen for trombose . Tromboksan A2 stimulerer ikke bare blodplateaggregering, men er også en potent vasokonstriktor. Effekten kan motvirkes av prostacyklin, et vasodilaterende prostaglandin, og hemming av blodplateaggregering. Prostacyklin produseres i stor grad av COX-2 i vaskulært vev, og det er sannsynligvis grunnen til at kar påvirkes av bruk av selektive hemmere. Hemming av COX-2 uten inhibering av COX-1 kan opprettholde syntesen av tromboksan A2 med dets vasokonstriktive effekt og hemme produksjonen av prostacyklin som vasodilator, og dermed vippe effekten mot vasokonstriksjon og trombose. Sannheten er at prostacyklinsyntesen reduseres av selektive COX-2-hemmere, noe som resulterer i økt produksjon av tromboksan A2, som er et protrombotisk middel.

Interaksjoner

Alle NSAIDs har interaksjoner når de kombineres med visse medisiner samtidig. Disse interaksjonene fører til at blodplasmakonsentrasjonen av NSAID er høyere enn ønsket med den administrerte dosen, eller kan føre til at plasmakonsentrasjonen av det andre legemidlet øker eller faller unormalt. Alkohol inntatt med brennevin kan potensere bivirkninger på lever eller mage når det kombineres med henholdsvis paracetamol eller aspirin. [ 15 ]

Legemidler som interagerer med NSAIDs †
Legemiddel NSAIDs involvert Interaksjonsresultat
metotreksat Alle reduserer utskillelsen
Digoksin Alle Økt plasmakonsentrasjon
aminoglykosider Alle Økt plasmakonsentrasjon
Probenecid Alle Reduserer metabolismen og clearance av NSAIDs
Kinoloner Alle Øker risikoen for anfall
Syklosporin , takrolimus Alle

Økt risiko for nefrotoksisitet

Antihypertensiva Alle Antagonisme av den antihypertensive effekten
diuretika Alle

Øker risikoen for nefrotoksisitet. Reduserer vanndrivende effekt

ACEI Alle Risiko for nyresvikt og hyperkalemi
Klopidogrel Alle Risikoen for blødning øker
Pentoksifyllin Alle Økt risiko for blødning
Litium Alle unntatt ASA Reduserer utskillelsen av litium
Antikoagulanter Fenylbutazon Øker den antikoagulerende effekten
Orale antidiabetika Fenylbutazon Reduserer metabolismen av sulfonylurea
Fenytoin Fenylbutazon Økt plasmakonsentrasjon
kolestyramin Meloksikam Utskillelsen av meloksikam er økt
† Denne tabellen oppsummerer ytelsen til NSAIDs sammenlignet med de mest brukte legemidlene eller farmakologiske gruppene. Som i andre seksjoner, er interaksjonene mellom NSAIDs svært varierende, selv innenfor hver gruppe, i stor grad avhengig av hvert enkelt legemiddel.

Klinisk bruk

Lindring av symptomer forbundet med betennelse oppnås ved å behandle smerte, som har en tendens til å være pasientens viktigste og mest bemerkelsesverdige plage, og ved å redusere så mye som mulig mengden vev som er skadet under den inflammatoriske prosessen. Å redusere betennelse med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler gir ofte klinisk forbedring i betydelige perioder. Ikke - opioide analgetika som aspirin har også ofte antiinflammatoriske effekter, noe som gjør dem egnet for behandling av akutte og kroniske betennelsestilstander.

Glukokortikoider har også anti -inflammatoriske effekter, og da de først ble introdusert på markedet, ble de ansett som det utopiske stoffet for behandling av inflammatorisk leddgikt . Dessverre er bruken begrenset til toksisiteten forbundet med langvarig bruk av kortikosteroider . Derfor har NSAIDs inntatt en viktig rolle i langtidsbehandling av leddgikt. [ 19 ]

Indikasjoner

Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler er indisert i humanmedisin for symptomatisk lindring av kroniske eller akutte prosesser preget av smerte og betennelse, inkludert: [ 15 ]

De nyere NSAID-ene er like effektive som de mer giftig indometacin har vært. [ 51 ]

De er også indisert i neonatologi for nyfødte med patentert ductus arteriosus etter 24 timer. I gynekologi er NSAIDs som naproxen eller mefenaminsyre indisert i vanlige doser for å redusere blodtap hos kvinner med metrorrhagia , inkludert de med intrauterin enhet . [ 51 ]

I tannlegen er NSAIDs ofte indisert for lindring av milde eller moderate smerter av dental opprinnelse og etter tannprosedyrer. NSAIDs kan også foreskrives til pasienter med kroniske orofaciale smerter som synovitt i temporomandibulær ledd . Selv om de svært sjelden forårsaker leukopeni eller trombocytopeni , kan NSAIDs forårsake munnslimhinneirritasjon hos noen pasienter. [ 59 ]

Fordeler med NSAIDs:

  • ikke forårsake respirasjonsdepresjon
  • De produserer ikke psykologisk eller fysisk avhengighet
  • ikke utvikler toleranse
  • Additiv effekt med opiater: balansert analgesi

Bivirkninger

Den utbredte bruken av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler betyr en økning i forekomsten av bivirkninger av disse legemidlene, som generelt er svært trygge. De vanligste bivirkningene er relatert til mage-tarmsystemet og nyrene. Disse effektene er avhengige av den administrerte dosen og er i mange tilfeller alvorlige nok i visse grupper i befolkningen til å være livstruende. Det er anslått at 10-20 % av pasientene som tar NSAIDs opplever fordøyelsesbesvær , og uønskede hendelser forårsaket av NSAID-bruk anslås å føre til mer enn 100 000 sykehusinnleggelser og rundt 16 000 dødsfall hvert år i USA. [ 60 ]

Gastrointestinal

Den hyppigste bivirkningen forbundet med bruk av NSAIDs er relatert til direkte eller indirekte irritasjon av mage-tarmkanalen. Mesteparten av tiden er det mildt og gir ikke symptomer, men det kan være svært alvorlig. Noen forfattere øker forekomsten til 10 % av brukerne, et tall som øker enda mer hos eldre. [ 61 ]

Prostaglandiner spiller en viktig rolle i beskyttelsen av mageslimhinnen, siden de begrenser magesyresekresjonen og stimulerer dannelsen av slim . I tillegg til å produsere lokal skade som avhenger av lysets pH, med sur retrodiffusjon til slimhinnen, reduserer NSAIDs slimhinneblodstrømmen, favoriserer skade og påvirker funksjonen til nøytrofiler ved å indusere frigjøring av destruktive vevsfaktorer. Sikkerheten til NSAIDs avhenger av flere faktorer som: oppnådd blodkonsentrasjon, tiden da det antiinflammatoriske forblir i mageslimhinnen, og pasientenes alder. Predisponerende faktorer for disse effektene er: alder over 60 år, bruk av kortikosteroider eller antikoagulantia, historie med sår , alvorlig sykdom (kardiovaskulær, lever-, nyre- eller metabolsk som diabetes) , røyking og bruk av svært ulcerogene NSAIDs.

De hyppigste gastrointestinale bivirkningene er: øsofagitt , sår (de hyppigste komplikasjonene er blødning og perforering ), gastroduodenitt , aktuelle lesjoner, fordøyelsesbesvær og diaré . Forekomsten og typen av endringer varierer i henhold til stoffet som vurderes. For å beskytte mageslimhinnen mot NSAIDs, er det foretrukne stoffet misoprostol (på grunn av dets prostaglandinopprinnelse) eller en protonpumpehemmer som omeprazol, men på bekostning av høyere behandlingskostnader. Hydrogenionpumpehemmere ( rabeprazol , etc.) er også effektive som gastrobeskyttende midler. Av NSAIDs vil en av de mest gastroskadelige være indometacin, og blant de som vil ha en gunstigere profil i denne forbindelse kan nevnes Aceclofenac.

De vanligste bivirkningene hos barn som tar NSAIDs er kvalme , nedsatt appetitt og magesmerter. Gastritt og duodenalsår er mindre vanlig hos barn enn hos voksne. [ 62 ]

Kardiovaskulær og nyre Se også: Sekundær hypertensjon

Bivirkningen av de fleste NSAIDs er en økning i blodtrykksnivåer , både hos friske personer og hos tidligere hypertensive pasienter. [ 40 ]

Mekanismene som denne hypertensjonen oppstår med er ikke fullt ut forstått. De forårsaker vanligvis en  økning i blodtrykket på 5 mmHg , så de bør ikke gis til pasienter med høyt blodtrykk. [ 51 ]

Ved å hemme COX1 reduseres den intrarenale produksjonen av vasodilaterende prostaglandiner (prostaglandin E2 og prostaglandin I2), noe som reduserer renal blodstrøm og glomerulær filtrasjonshastighet, noe som fører til salt- og vannretensjon. [ 7 ] NSAIDs undertrykker frigjøring av renin , og aktiveringskaskaden bestående av renin-angiotensin og aldosteron forstyrres. Imidlertid kan hypertensjon forverres ved økt ekstrarenal omdannelse av angiotensin I til angiotensin II og frigjøring av aldosteron . [ 63 ]

På samme måte motvirker NSAIDs den hypotensive effekten av diuretika , betablokkere , ACE-hemmere eller legemidler som prazosin eller hydralazin fordi deler av deres hypotensive virkning utøves av disse stoffene gjennom frigjøring av nyreprostaglandiner. [ 2 ] Disse endringene er også relatert til hyperkalemien som disse stoffene utløser, som kan være svært alvorlig: reduksjonen i aldosteronsekresjon fører til mindre kaliumsekresjon og dermed mindre utveksling med natrium som har en tendens til å bli beholdt; Dette er også kilden til den hypertensive virkningen av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. [ 27 ] Indometacin er en av de NSAIDs som er mest relatert til den hyperkalemiske effekten.

Bortsett fra de hydroelektrolytiske effektene, kan hemming av nyreprostaglandiner også resultere i organiske lesjoner i nyrene, spesielt hvis de kombineres med andre nefrotoksiske midler: interstitiell nefritis eller papillær nekrose , som kan føre til nefrotisk syndrom eller akutt nyresvikt . [ 64 ] Lesjonene er så karakteristiske at de definerer det som er kjent som NSAID -indusert glomerulonefritt :

  • Tidligere nyresykdom.
  • Hjerte- og karsykdommer, skrumplever og ascites , på grunn av reduksjonen i sirkulasjonsvolum.
  • Diabetes .
  • Seniorer.

Interstitiell nefritt er hyppigere hos kvinner og eldre, og skyldes en overfølsomhetsreaksjon som øker renal vaskulær permeabilitet med påfølgende proteinuri . I kombinasjon med fenacetin , aspirin og/eller paracetamol, i minst 3 år, kan NSAIDs forårsake smertestillende nefropati . Denne lidelsen er vanlig hos pasienter som tar NSAIDs for lindring av muskelsmerter, leddgikt eller kronisk hodepine. [ 51 ]

Akkumulerende bevis viser at bruk av ikke-salisylat NSAIDs øker risikoen for hjerteinfarkt og hjertesvikt betraktelig hos mottakelige pasienter, uten effekt på forekomsten av hjerneslag . [ 65 ]​ [ 66 ]

Sentralnervesystemet

NSAIDs kan forårsake, spesielt hos barn, symptomer på sentralnervesystemet som irritabilitet , hodepine , svimmelhet , tinnitus og døsighet . [ 62 ] Kognitiv dysfunksjon, irritabilitet og hukommelsestap kan sees med ibuprofen. Ibuprofen kan forårsake aseptisk meningitt hos pasienter med systemisk lupus erythematosus . [ 62 ]

En undervurdert bivirkning er lysfølsomhet preget av den paradoksale betennelsen forårsaket av disse anti-inflammatoriske stoffene i nærvær av sollys . De hyppigst involverte er propionsyrederivater, selv om andre NSAIDs som piroksikam , diklofenak og benzydamin også har rapportert denne typen reaksjon.

Til tross for risikoen for lysfølsomhet av noen NSAIDs, kommer andre som ketorolac i oftalmiske formuleringer for lindring av øyebetennelse og irritasjon forårsaket av allergier eller etter operasjon . [ 67 ]

Pleuropulmonal

Enkelte individer viser intoleranse mot NSAIDs i form av bronkospasme , rhinitt med rikelig hyalin neseutslipp, generalisert urticaria , bronkial astma , larynxødem , hypotensjon og sjokk. Selv om det er sjeldent hos barn, kan syndromet forekomme hos opptil 25 % av middelaldrende pasienter med astma eller nesepolypper , selv med lave doser av aspirin eller andre NSAIDs. [ 7 ]

Hepatisk

Sammenfallende med reseptfri bruk øker forekomsten av paracetamol levertoksisitet. I USA og Storbritannia er paracetamoltoksisitet den viktigste årsaken til akutt leversvikt , halvparten av tilfellene skyldes utilsiktet administrering av en overdose. Food and Drug Administration (FDA) i USA ba rundt år 2010 alle farmasøytiske laboratorier om å trekke enhver presentasjon av paracetamol-acetaminophen med et innhold per enhet større enn 650 mg fra markedet, med den hensikt å redusere antall tilfeller av alvorlig eller dødelig levertoksisitet som høye doser av dette produktet kan gi, spesielt totale daglige doser av paracetamol-acetaminophen større enn 3000 mg (3 g), en risiko som vil øke med samtidig inntak av andre produkter med mulighet for leverskade. celler, eller med tidligere eksistens av leversykdom. [ 68 ]

Acetylsalisylsyre levertoksisitet er doseavhengig. Unge kvinner med lidelser som revmatisk feber og juvenil revmatoid artritt ser ut til å ha høyere risiko. Størrelsen på risikoen for klinisk relevant levertoksisitet hos aspirinbrukere er ikke kjent. Forbigående økninger i leverenzymer er rapportert hos halvparten av pasientene som har fått fulle antiinflammatoriske doser av aspirin. Dipyron ser ikke ut til å forårsake levertoksisitet.

Hematologiske effekter

De kan forårsake en reduksjon i blodplateaggregering, bare ASA hemmer cyklooksygenase irreversibelt, så forlengelsen av blødningstiden er betydelig og doseavhengig, de andre NSAIDs har reversible effekter.

Denne effekten kan være gunstig i den postoperative perioden, spesielt hos de som kan indusere tromboemboli og myokardiskemi med økte konsentrasjoner av tromboksan A2 (TXA2). Effekten på intraoperativ blødning er kontroversiell, ved høye doser forstyrrer den protrombinsyntesen . Blodplate-antiaggreganter som aspirin er vanligvis suspendert en uke før en intervensjon, noen utvider denne instruksjonen til tannintervensjoner; Du bør alltid gi beskjed til kirurgen eller tannlegen i god tid før en intervensjon dersom du tar blodplate-antiaggreganter, slik at legen kan indikere det mest hensiktsmessige.

De kan også produsere agranulocytose , nøytropeni og anemi , som er hyppigere hos barn eller ved bruk av dipyron . [ 62 ]

Andre bivirkninger

Reaksjoner av urtikaria , angioneurotisk ødem , synagesi, hypotensjon , sjokk, synkope , allergiske reaksjoner er ikke kryss mellom de forskjellige typene NSAIDs.

NSAIDs, med unntak av paracetamol, tilhører risikoklasse C under graviditet, [ 69 ] de frarådes under graviditet , spesielt i tredje trimester. Selv om de ikke er direkte teratogene , kan de forårsake for tidlig lukking av ductus arteriosus og visse nyresykdommer. Aspirin har blitt brukt sammen med heparin hos gravide kvinner med antifosfolipidantistoffer.

Den første kasuskontrollstudien som viste en sammenheng mellom Reyes syndrom og salisylater hos barn med tidligere virussykdom, spesielt forkjølelse og vannkopper , dukket opp i 1980. Dette ble fulgt av tre ytterligere kasuskontrollstudier publisert i 1982. I alle disse studiene fant en sterk assosiasjon og mer enn 95 % av tilfellene hadde blitt eksponert for salisylater.

  • Lymfomer: det er oppdaget at bruk av paracetamol-acetaminophen øker forekomsten av non-Hodgkins lymfomer (NHL), en bivirkning som klassiske NSAIDs med perifer antiinflammatorisk virkning ikke har, som til og med ville ha en beskyttende effekt mot enkelte typer kreft, spesielt aspirin; alle NSAIDs unntatt aspirin øker imidlertid forekomsten av kardiovaskulære prosesser, inkludert hjerteinfarkt, arteriell og venøs trombose og hjerneslag. (Den smertestillende effekten av paracetamol oppstår i sentralnervesystemet, men denne forbindelsen mangler anti-inflammatorisk virkning på skadestedet).

Kontraindikasjoner

  • Eldre : NSAIDs bør administreres med forsiktighet til eldre på grunn av risikoen for alvorlige bivirkninger og død, spesielt forbundet med noen andre legemidler som kortikosteroider, som i stor grad øker risikoen for alvorlige gastrointestinale effekter som NSAIDs selv har.
  • Allergi : de er kontraindisert hvis pasienten rapporterer en historie med overfølsomhet overfor acetylsalisylsyre eller andre NSAIDs, i astmaanfall, angioødem, urticaria eller rhinitt forårsaket av acetylsalisylsyre eller andre NSAIDs.
  • Graviditet og amming : under graviditet kan det forårsake føtale misdannelser, slik som for tidlig lukking av fosterets ductus arteriosus. Det anbefales ikke å bruke de siste månedene. [ 70 ]
  • Koagulasjonsdefekter . [ 70 ]
  • Endringer i nyrefunksjonen : dosen bør reduseres til et minimum mulig og nyrefunksjonen må kontrolleres, det kan være akutt og kronisk toksisitet selv hos personer uten kjente nyresykdommer.
  • Hjertefunksjonsforstyrrelser : Alle NSAIDs er kontraindisert ved alvorlig hjertesvikt. Selektive cyklooksygenase-2-hemmere er kontraindisert ved iskemisk hjertesykdom, cerebrovaskulær sykdom, perifer arteriell sykdom og alvorlig eller moderat kongestiv hjertesvikt. [ 61 ]
  • Anamnese med gastrisk patologi : ikke-selektive NSAIDs er kontraindisert hos pasienter med tidligere eller aktivt magesår, samt selektive cyklooksygenase-2-hemmere hos de med aktivt magesår; bruk av "selektive" COX2-hemmere ville ha lavere risiko for GI-bivirkninger, men risikoen for blødning er aldri null.
  • Samtidig bruk av kortikosteroider , [ 70 ] som i stor grad øker risikoen for gastrointestinal blødning som alle NSAIDs har, spesielt høy risiko hos eldre mennesker.
  • Bruk på samme behandlingsdager med NSAIDs og Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEI), legemidler som brukes mot høyt blodtrykk.
  • Alle NSAIDs, med unntak av lavdose aspirin (75 mg/dag, oralt) og kanskje også (men i mindre grad) meloksikam, øker risikoen for kardiovaskulære hendelser, CVR (hjerteinfarkt, hjerneslag, etc.) .) .

Veterinærbruk

NSAIDs kan brukes i veterinærmedisin for å behandle tilstander som forårsaker kroniske eller vedvarende smerter. De er også ofte indisert for behandling av akutte og postoperative smerter, forutsatt at blodtrykk , koagulasjon og gastrointestinale parametere er normale. Men i veterinærmedisin er opioider bærebjelken i akutt og kirurgisk smertebehandling. [ 71 ]

Meklofenaminsyre er tilgjengelig i tyggetabletter for administrering til drøvtyggere , så den kan blandes med dyrets vanlige mat. [ 21 ]

Hester har en spesiell disposisjon for nyrebivirkninger fra administrering av visse NSAIDs enn andre husdyrarter , og den har en tendens til å være reversibel. [ 72 ] Dette problemet er presserende hos andre arter, for eksempel musvågen . Veterinærbruk av diklofenak er rapportert å ha ført til en kraftig nedgang i bestanden av gribber på det indiske subkontinentet, opptil 95 % i visse områder. Dødsmekanismen er sannsynligvis nyresvikt . Gribber spiser restene av kjæledyr behandlet veterinært med diklofenak, og blir forgiftet av det akkumulerte kjemikaliet. Under National Wildlife Board-møtet i mars 2005 kunngjorde regjeringen i India at de håper å få slutt på bruken av diklofenak hos dyr. Kandidaten til å erstatte diklofenak er meloksikam . [ 73 ]

Acetaminophen - paracetamol er svært giftig for katter på grunn av oksidativ skade forårsaket av legemiddelmetabolitter på dyrets røde blodceller . Av denne grunn er det ingen sikker dose av acetaminophen-administrasjon hos katter, som rapporterer forgiftning og død ved doser på opptil 10 mg/kg vekt. [ 74 ]

Se også

Notater

  1. ^ "Normer for å skrive prefikser" Arkivert 2015-09-14 på Wayback Machine ., basert på Basic Orthography of the Spanish Language (2010). Han anbefaler å bruke den "anti-inflammatoriske" formen: I tilfeller der en enkel vokal er artikulert generelt, kan sekvensene av to like vokaler reduseres til én skriftlig. Former som "anti-inflammatorisk", "motangrep", "prestreno", "halvbevisst" og "overanstrengelse" anses som gyldige - og å foretrekke fremfor stavemåter med doble vokaler. Denne reduksjonen skjer ikke når den resulterende formen vil falle sammen med formen til et annet allerede eksisterende ord med en annen betydning: for eksempel «reetablere» ('reetablere seg selv') for å unngå sammentreffet med «reetablere» ('komme seg etter en sykdom' ). Når vokalen som grunnordet begynner med selv er et prefiks, forekommer heller ikke reduksjonen: for eksempel «archiilegal» (archi+i+legal, 'veldig ulovlig') for å unngå forveksling med «archilegal» (archi +legal, 'veldig lovlig').
  2. ↑ a b c d Clive P. Page, Michael J. Curtis, Morley Sutter, Michael Walker, Brian Hoffman. Integrert farmakologi (på spansk). Utgitt av Elsevier Spania, 1998. ISBN 84-8174-340-2
  3. ^ a b c d e James S. Dawson, Alfonso Moreno González, Magali NF Taylor, Peter JW Reide. Det viktigste i farmakologi (på spansk). Utgitt av Elsevier Spania, 2005; s. 55-56. ISBN 84-8174-694-0
  4. ↑ Philippe Maslo, Raphaël Olle Cervera, Nuria Casals (2001): Ryggens plager (på spansk). Publisert av Editorial Paidotribo, 2001. ISBN 84-8019-266-6
  5. ↑ abc Buer , JK : "Opprinnelse og virkning av begrepet 'NSAID'", Inflammopharmacology , vol. 22, nr. 5, 2014, s. 263-7. ( PMID 25064056 , DOI 10.1007/s10787-014-0211-2 , les online [arkiv]).
  6. ↑ Mosby Staff. Mosby Pocket Dictionary of Medicine, Nursing and Health Sciences (på spansk). Utgitt av Elsevier Spania, 2004. ISBN 84-8174-675-4
  7. ↑ a b c d e f g h Hardman, Joel G.; Limbird, Lee E.; Goodman Gilman, Alfred. (nitten nittiseks). "Kapittel 27: Smertestillende - febernedsettende midler, betennelsesdempende midler og legemidler som brukes i behandling av gikt." Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics. (9 utgave). Mexico, DF : Ed. McGraw-Hill Interamericana. ISBN  0-07-026266-7 . 
  8. ↑ a b c McMurry, John (2005): Organisk kjemi (på spansk). Cengage Learning Publishers, 2005. ISBN 970-686-354-0 .
  9. ↑ Kolbe-Schmitt-reaksjon:
  10. ↑ Verk av John R. Vane om prostaglandiner:
  11. ↑ John R. Vane - Nobelprisen i fysiologi eller medisin 1982 (selvbiografi på engelsk). Nobelstiftelsen, 1982. Åpnet 16. desember 2008.
  12. ↑ Goozner, Merrill (2004): The $800 Million Pill (s. 224). Berkeley (USA): University of California Press , 2004. ISBN 0-520-24670-5
  13. ↑ a b González Pérez, R.: Nasal provokasjonstest med lysinacetyl-salisylat: ny diagnostisk metode ved intoleranse mot ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler . Universitetet i La Laguna. ISBN 84-7756-624-0
  14. ↑ a b c d e f g h Flórez, Jesús; Armijo, Juan Antonio; og Mediavilla, Afrika (2004): Human Pharmacology (s. 375-376), på spansk. Utgitt av Elsevier Spania, 2004. ISBN 84-458-1290-4 .
  15. ↑ a b c d e f Castells Molina, Silvia; Castells, S.; Hernández Pérez, Margarita (2007): Farmakologi i sykepleie , kapittel 14 (på spansk). Spania: Elsevier , 2007. ISBN 84-8174-993-1
  16. ↑ a b c d e f Torres, L.; Elorza, Julián (1997): Smertemedisin (side 73). Spania: Elsevier , 1997. ISBN 84-458-0561-4
  17. ↑ Carol David, Gillian Margaret Lloyd. Revmatologisk rehabilitering . Utgitt av Elsevier Spania, 2000; s 25. ISBN 84-8174-488-3
  18. ↑ a b Heinz Lüllmann, Klaus Mohr. Atlas of Pharmacology (på spansk). Utgitt av Elsevier Spania, 2004. ISBN 84-458-1160-6
  19. ^ a b c d e f g Katzung, Bertram G. (2007). "Kapittel 36. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler, ikke-nopioide analgetika og legemidler som brukes mot gikt." Basic & Clinical Pharmacology (9. utgave). McGraw-Hill . ISBN  0071451536 . 
  20. ↑ Towers, LM; Martinez-Penuela, F.; Castilla, G.; et al. (2008): «Observasjonsstudie på mild eller moderat postoperativ smerte: evaluering av behandling med IV paracetamol. EOPEP study» , artikkel i Rev. Soc. Esp. Dolor , vol. 15, nr. 4, s. 219-227; 2008. ISSN 1134-8046 . Åpnet 27. desember 2008.
  21. ↑ abc Adams , H. Richard (2001). "Kapittel 22: De smertestillende, febernedsettende og betennelsesdempende legemidlene." . Veterinærfarmakologi og terapi . Blackwell Publishing. ISBN 0813817439 . Hentet 28. desember 2008 .   
  22. ^ a b c d Kenneth L. Melmon, Howard F. Morrelli, S. George Carruthers. Melmon og Morrelli's Clinical Pharmacology Publisert av McGraw-Hill Professional, 2000. ISBN 0-07-105406-5
  23. ↑ a b "Farmakologisk presentasjon og metabolisme av salisylater " . Hentet 22. desember 2008 . 
  24. ↑ Battler Sifre, Ramón; Balaguer Martinez, Jose V (2004). NSAID-forgiftning, metylxantiner, kardiovaskulære legemidler. Klinisk toksikologi . Universitetet i Valencia. ISBN  843706015X . «Se side 140». 
  25. ↑ Muriel Villoria, C. "Farmakologi av ikke-opioide analgetika". Kronisk smerte . Aran. ISBN  8496881210 . «Se side 167». 
  26. ↑ Piola, Juan Carlos (2003). "Salisylater". Praktisk veileder for overvåking av rusmidler og rusmidler . National University of the Coast. ISBN  9875082104 . «Se side 51». 
  27. ↑ a b Flórez, Jesus; Armijo, Juan Antonio; Mediavilla, Afrika (2004). Smertestillende, febernedsettende og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. Antiartritika.». Human Pharmacology (fjerde utgave). Mason. ISBN  8445812904 . "Se side 383 og 387". 
  28. ^ Bird et al., HA (1983). "En fenylbutazon-dosefinnende studie i revmatoid artritt" . European Journal of Clinical Pharmacology (på engelsk) 24 (6). DOI: 10.1007/BF00607086 . Hentet 20. desember 2008 . 
  29. ↑ Manuchair S. Ebadi. Desk Reference of Clinical Pharmacology . Publisert av CRC Press, 2007; s. 534. ISBN 1-4200-4743-4
  30. ↑ abc Olkkola , KT ; Brunetto AV, Mattila MJ (februar 1994). "Farmakokinetikk av oksikam ikke-steroide antiinflammatoriske midler" . Clin Pharmacokinet (på engelsk) 26 (2): 107-120. PMID  8162655 . Hentet 20. desember 2008 . 
  31. ↑ Luján, M; López-Martínez E, Guajardo R, Castañeda JL et al. . (2001). «Farmakologi av COXIBs. Spesifisitet vs selektivitet» . Rev Med Hosp Gen Mex 64 (Suppl 1): 13-15 . Hentet 20. desember 2008 .   ( brutt lenke tilgjengelig på Internet Archive ; se historikk , første og siste versjon ).
  32. ^ Lastair, A.; Wood JJ (2001). "Koxibene, selektive hemmere av cyklooksygenase-2" (pdf) . N Engl J Med (på engelsk) 345 (6) . Hentet 20. desember 2008 .   ( brutt lenke tilgjengelig på Internet Archive ; se historikk , første og siste versjon ).
  33. ↑ a b National Institutes of Health . ponstel (mefenaminsyre) kapsler (full artikkel tilgjengelig på engelsk). Åpnet 19. desember 2008.
  34. ↑ Basert på nøytrondiffraksjon oppnådd av N. Shankland, CC Wilson, AJ Florence og PJ Cox (1997). Forfining av Ibuprofen ved 100K ved Single-Crystal Pulsed Neutron Diffraction . Acta Crystallographica Seksjon C 53: 951-954. DOI:10.1107/S0108270197003193.
  35. ^ John David Loeser, John J. Bonica, Stephen H. Butler, C. Richard Chapman, Dennis C. Turk. Bonicas behandling av smerte . Publisert av Lippincott Williams & Wilkins, 2001 . ISBN 0-683-30462-3
  36. ↑ J. Mazario, J; Solano, RE og Herrero JF Den akutte smertestillende effekten av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler skyldes blokaden av cyclooxygenase-1 Rev.Soc.Esp.Dolor, 7: 503-510, 2000
  37. ↑ Buritova J, Honoré P, Besson JM. EntrezSystem2.PTrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum Ketoprofen produserer dyp hemming av spinal c-Fos-proteinekspresjon som følge av en inflammatorisk stimulus, men ikke fra skadelig varme . Smerte. 1996 oktober;67(2-3):379-89. PMID 8951933
  38. ↑ Hollis JH, Evans AK, Bruce KP, Lightman SL, Lowry CA. Lipopolysakkarid har indometacin-sensitive virkninger på Fos-uttrykk i topografisk organiserte underpopulasjoner av serotonerge nevroner . Brain Behav Immun. 2006 Nov;20(6):569-77. Epub 2006 22. mars. PMID 16554144
  39. ↑ J. Buritova og JM Besson. Potente antiinflammatoriske/analgetiske effekter av lornoxicam sammenlignet med andre nsaids: En c-fos-studie i rotte . Inflammofarmakologi. 1997; 5(4): 331-41. PMID 17657612
  40. ↑ a b Pérez Ruiz, A; Lopez Mantecon, AM; Grau Leon, I (2002). Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs). Hensyn til dens stomatologiske bruk» . Rev Cuban Stomatol 29 (2). Arkivert fra originalen 24. januar 2009 . Hentet 17. desember 2008 . 
  41. ↑ Gustavo G Vivancos, Carlos A Parada og Sérgio H Ferreira. Motsatte nociseptive effekter av arginin/NO/cGMP-stimulering i dermalt og subkutant vev . British Journal of Pharmacology (2003) 138, 1351–1357. doi:10.1038/sj.bjp.0705181
  42. ↑ Pierre Hardy et al. En viktig rolle for prostacyklin i nitrogenoksid-indusert okulær vasorelaksasjon i smågrisen (full artikkel tilgjengelig på engelsk). Opplagsforskning. 1998; 83 :721-729. Åpnet 17. desember 2008.
  43. ^ a b Kelley, William N.; Harris, Edward D.; Ruddy, Shaun: Revmatologisk traktat (på spansk). Spania: Elsevier. ISBN 84-8174-840-4
  44. ↑ Caballero Callejas, J. Indikasjoner for parenterale NSAIDs ved akutt smerte. Forutsetninger ( brutt lenke tilgjengelig på Internet Archive - se historikk , første og siste versjon ). Den offisielle nettsiden til det spanske smertesamfunnet: V Meeting of the Pain Society (Granada 2001). Åpnet 15. desember 2008.
  45. ↑ Relaterte studier:
    • En studie ble utført på 6989 personer uten kognitive lidelser, hvor 4 eksklusive kategorier ble definert når det gjelder bruk av NSAIDs:
    1) ingen bruk av NSAIDs, 2) kort bruk av NSAID (1 måned eller mindre med kumulativ bruk), 3) mellomliggende bruk av NSAIDs (mer enn 1 måned, men mindre enn 24 måneder) og 4) Langtidsbruk (mer enn 24 måneders bruk). Av de 6 989 forsøkspersonene utviklet 394 demens, hvorav 293 oppfylte kriteriene for Alzheimers sykdom, 56 for vaskulær demens og 45 for andre typer demens. Denne studien antyder bevis på at det er en omvendt sammenheng mellom kronisk bruk av NSAIDs og forekomsten av AE. Den har også en metodisk styrke, som alltid har som en begrensning at den er en observasjonsstudie , etter å ha fulgt nesten 7000 pasienter i en periode på nesten åtte år. Resultatene viser en lineær sammenheng med hensyn til varigheten av NSAID-bruk og forebygging av sykdomsdebut, og nådde en relativ risiko (RR) på 0,20 for de som brukte NSAIDs i minst to år.
    • En australsk studie med 163 pasienter med demens 78 med Alzheimers sykdom, 45 med vaskulær demens og 40 med andre typer demens og 373 kontroller, undersøkte bruken av 50 forskjellige medisiner og fant et omvendt forhold mellom Alzheimers sykdom og bruken av NSAIDs (inkludert aspirin) og angiotensin-konverterende enzymhemmere.
    De sterkeste assosiasjonene ble funnet med samtidig bruk av NSAIDs og aspirin, to NSAIDs og to H2-blokkere. Det er postulert at bruk av NSAIDs ved Alzheimers sykdom forbedrer kognitiv ytelse, men stopper ikke histologiske endringer. Mekanismen for effekten av denne gruppen medikamenter ved Alzheimers sykdom er imidlertid kompleks og dessverre ikke fullt ut forstått.
  46. ^ Tiraboschi P, Hansen LA, Thal LJ, Corey-Bloom J (juni 2004). "Betydningen av nevritiske plakk og floker for utviklingen og utviklingen av AD". Neurology 62 (11): 1984-9. PMID  15184601 . 
  47. ↑ Ohnishi S, Takano K (mars 2004). "Amyloidfibriller fra synet på proteinfolding". Celle. Mol. Life Sci. 61 (5): 511-24. PMID  15004691 . doi : 10.1007/s00018-003-3264-8 . 
  48. ↑ Alan F. Schatzberg. Traktat om psykofarmakologi (på spansk). Utgitt av Elsevier Spania, 2006; s 887. ISBN 84-458-1426-5
  49. ↑ Ruy Pérez Tamayo , Octavio Rivero Serrano, Miguel Tanimoto. Utøvelse av medisin i andre halvdel av det 20. århundre (på spansk). Utgitt av Siglo XXI, 2005; s. 31. ISBN 968-23-2583-8
  50. ↑ John W. Baynes, Marek H. Dominiczak. Medisinsk biokjemi (på spansk). Utgitt av Elsevier Spania, 2005; s 608. ISBN 84-8174-866-8
  51. ↑ a b c d e f g McPhee, Stephen J.; Papadakis, Maxine A.; og Tierney, Lawrence M. (2008): Current Medical Diagnosis and Treatment 2008 . McGraw-Hill Medical, 47. utgave; 2008. ISBN 0-07-149430-8
  52. ↑ Steinbach, G.; og kol. (2000): "Effekten av celecoxib, en cyklooksygenase-2-hemmer, ved familiær adenomatøs polypose" , artikkel i New England Journal of Medicine , 342 (26): s. 1946-1952; juni 2000. Hentet 18. desember 2008.
  53. ↑ Denne placebokontrollerte kliniske studien evaluerte bruken av to forskjellige doser celecoxib og en placebogruppe hos 77 pasienter. Etter seks måneders oppfølging ble det vist en reduksjon i antall polypper på 28 % i høydose celecoxib-gruppen og på 30 % i summen av polyppenes diameter. Lavdose celecoxib-gruppen reduserte antall polypper med 11,9 % og diameteren med 14,6 %, mens placebo gjorde det med 4,5 % og 4,9 % i disse to variablene. Ingen statistisk signifikante forskjeller ble funnet mellom lavdose celecoxib-gruppen og placebo. (Sulindac hadde tidligere vist seg å ha denne gunstige effekten av å redusere polyppdannelse ved familiær adenomatøs polypose (FAP), men ikke i noe tilfelle kunne NSAID-behandling erstatte profylaktisk fjerning av tykktarm hos pasienter med FAP). PAF-gen). Imidlertid var forekomsten av bivirkninger lik mellom gruppene, så det store antallet bivirkninger som kan oppstå bør tas i betraktning ved langvarig administrering av NSAIDs.
  54. ↑ Scheper, Mark A.; Nikitakis, Nikolaos G.; Chaisuparat, Risa; Montaner, Silvia; og Sauk, John J. (2007): "Sulindac induserer apoptose og inhiberer tumorvekst in vivo i plateepitelkarsinom i hode og hals" , artikkel i tidsskriftet Neoplasia , 9 (3): s. 192-199; mars 2007.
  55. ↑ av MedlinePlus-Drugs (april 2004). Sulindak . Medisinsk leksikon på spansk . Hentet 18. desember 2008 . "Sulindac brukes også noen ganger for å redusere antall polypper (unormale vekster) i tykktarmen (tykktarmen) og endetarmen, hos pasienter med familiær adenomatøs polypose (en tilstand der hundrevis eller tusenvis av polypper dannes i tykktarmen og kreft kan utvikle seg ). » 
  56. ↑ Arzamendia, Dabit; Freixaa, Xavier; Puiga, Maria; og Herasa, Magda (2006): «Mechanism of action of antitrombotic drugs» -artikkel (på spansk) i Revista Española de Cardiología , 6: sider. 2-10; 2006. ISSN 1579-2242 .
  57. ↑ Julian, D.G.; D. A. Chamberlain, S. J. Pocock (24. september 1996). "En sammenligning av aspirin og antikoagulasjon etter trombolyse for hjerteinfarkt (AFTER-studien): en multisenter ublindet randomisert klinisk studie . " BMJ (British Medical Journal) 313 (7070): 1429-1431. PMID  8973228 . Hentet 4. oktober 2007 . 
  58. ↑ Krumholz, Harlan M.; Martha J. Radford, Edward F. Ellerbeck, John Hennen, Thomas P. Meehan, Marcia Petrillo, Yun Wang, Timothy F. Kresowik, Stephen F. Jencks (15. november 1995). "Aspirin i behandling av akutt hjerteinfarkt hos eldre Medicare-mottakere: bruksmønstre og resultater" . Opplag 92 (10): 2841-2847. PMID  7586250 . Hentet 15. mai 2008 . 
  59. ↑ Echeverría García, José Javier, American Dental Association (2003): Tannbehandling (på spansk). Spania: Elsevier, s. 94-95; 2003. ISBN 84-458-1209-2 .
  60. ↑ Green, GA (2001): "Forstå NSAIDs: fra aspirin til COX-2" , artikkel i Clinic Cornerstone , 3 (5): s. 50-60; 2001.
  61. ↑ a b Prithvi Raj, Practical treatment of pain : Elsevier Spain, 2001 3rd edition ISBN 84-8174-552-9 Tilgjengelig på [1]
  62. ^ a b c d Richard E. Behrman, Robert M. Kliegman, Hal B. Jenson. Nelson Treatise on Pediatrics (på spansk). Utgitt av Elsevier Spania, 2004; s 797. ISBN 84-8174-747-5
  63. ↑ Valsecia, ME; Malgor, L.A. Farmakologi av eikosanoider. Prostaglandiner og relaterte produkter. Tilgjengelig i [2]
  64. ↑ Badekåpe A JC. Bivirkning av NSAIDs. Gjennomgå . Journal of the Surgical Medical Society ved Pérez de León Emergency Hospital. 1997;28(1):48-54. Tilgjengelig i [3]
  65. ↑ Kearney, Patricia M.; og kol. (2006): «Øker selektive cyclo-oxygenase-2-hemmere og tradisjonelle ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler risikoen for aterotrombose? Meta-analyse av randomiserte studier» , artikkel (på engelsk) i tidsskriftet BMJ , 332: s. 1302-1308; juni 2006. Doi: 10.1136/bmj.332.7553.1302. Åpnet 18. desember 2008.
  66. ^ Side, John; Henry, David (2000): "Forbruk av NSAIDs og utvikling av kongestiv hjertesvikt hos eldre pasienter" , artikkel i Arch Intern Med , 160: s. 777-784; 2000. Åpnet 18. desember 2008.
  67. ↑ av MedlinePlus (oktober 2000). Ketorolac oftalmisk . Medisinsk leksikon på spansk . Hentet 19. desember 2008 . 
  68. ↑ Medscape Today (desember 2005). "Acetaminophen: Den vanligste årsaken til akutt leversvikt i USA" . Medscape Medical News . Arkivert fra originalen 22. april 2012 . Hentet 27. desember 2008 . 
  69. ↑ Risikoklasser av legemidler under graviditet:
    • klasse A: kan brukes;
    • klasse B: sannsynligvis trygt;
    • klasse C: risikoen kan ikke utelukkes (unngå hvis det er et annet alternativ);
    • klasse D: påvist risiko, unngå hvis det er et annet alternativ;
    • klasse X: kontraindisert.
  70. ↑ a b c González Sotomayor, J; Dagnino Sepúlveda, J. Nonarkotiske smertestillende midler . Bulletin School of Medicine, Pontifical Catholic University of Chile 1994 ; 23: 164-169 Tilgjengelig på "Archived Copy" . Arkivert fra originalen 4. desember 2008 . Hentet 17. desember 2008 . 
  71. ↑ Larry Ford, Richard B. Ford, Elisa M. Mazzaferro, Robert Warren Kirk, Stephen I. Bistner. Kirk og Bistner - Veterinære nødsituasjoner . 8 utgave. Utgitt av Elsevier Spania, 2007; s. 71-72. ISBN 84-8174-999-0
  72. ↑ Timothy H. Ogilvie. Stort dyrs indremedisin . Utgitt av Blackwell Publishing, 1998; s 357. ISBN 0-683-18033-9
  73. ↑ Vulture plan» , artikkel (på engelsk) på nettsiden til Ministry of Environment & Forests, Government of India (2006).
  74. ^ Allen, Andrew L. (juni 2003). "Diagnosen av acetaminophen toksikose hos en katt" . Can Vet J. (på engelsk) 44 (6): 509-510 . Hentet 22. desember 2008 . 

Bibliografi

Journaler
  • Boyce, Eric G.; og Takiya, Liza: ' ' Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler: Gjennomgang av faktorer som styrer valg av formel
  • Buer, JK: "Origins and impact of the term 'NSAID'", Inflammopharmacology , vol. 22, nr. 5, 2014, s. 263-7. ( PMID 25064056 , DOI 10.1007/s10787-014-0211-2 , les online [arkiv]).
  • Fra The Cochrane Plus Library, utgave 4, 2007. Oxford, Update Software Ltd. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler for primær dysmenoré (Cochrane Review).
  • Fu, J.; Masferrer, J; Seibert, K.; Løp; Needleman (1990): "The Introduction and suppression of Prostaglandin H2 Syntethase (Cyclooxygenase) in Human Monocites", artikkel i J Clin Inves , 86: s. 1375-1379; 1990.
  • Herschman, HP (1996): " Prostaglandin Syntethase 2 ". Historie og NSAIDs , 1299: s. 125-140; 1996. DOI :10.1016/0005-2760(95)00194-8
  • Marjoribanks, J.; et al. (2003): "Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for primary dysmenorrhoea" (Cochrane Review), i: The Cochrane Library , nr. 4, 2003. PMID 14583938
  • Moreno Brea, M.R.; og Micó, JA (2000): «COX-2-hemmere: virkningsmekanisme», i magasinet Sedolor, Scientific Meeting of the Spanish Pain Society , sider. 3-6. Spania, 2000.
  • Martin Villa, Isabel; Salgueiro Vásquez, M. Esther: «Aktiv utlevering av reseptbelagte ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler».
  • Nuñez Camera, C.; Ventura López, P.; Martínez Escudero, JA: «Klassiske NSAIDs og selektive COX-2-hemmere».
  • Rivera-Ordóñez, Arizbe (2006): «NSAIDs: deres virkningsmekanisme i sentralnervesystemet», i Mexican Journal of Anesthesiology , bind 29, nummer 1, sider. 36-40; 2006.
Bøker
  • Acosta Mejía, M. (2000): Clinical Manual of Practical Pharmacology . JGH Publishers, første utgave, 2000.
  • Av tårnet, Mr.; og Rodríguez, Mr. (2001): «Administrasjonsveier og protokoller». I: De la Torre, R.: Praktisk veiledning til akutt postoperativ smerte (s. 99-118). Spania: Aran, 2001.

Eksterne lenker

  • Wikimedia Commons er vert for en mediekategori om ikke-steroid antiinflammatorisk .
  • Rofecoxib . Rofecoxib juridisk protokollinformasjon .
  • Rofecoxib (på spansk). Teknisk ark fra det spanske legemiddelverket