Angiotensin -konverterende enzymhemmere (' ACEI'er ) er en klasse medikamenter som hovedsakelig brukes til behandling av høyt blodtrykk , kronisk hjertesvikt og også kronisk nyresykdom og er en del av hemmingen av en rekke reaksjoner som regulerer blodtrykket : renin-angiotensin-aldosteron-systemet . ACE-hemmende stoffer ble først oppdaget i slangegift. De viktigste ACE-hemmerne som brukes til behandling er kaptopril (Capoten), enalapril , lisinopril og ramipril . På grunn av deres store terapeutiske betydning er de blant de mest solgte medikamentene.
I 1956 ble grunnlaget for utviklingen av ACE-hemmere lagt da Leonard T. Skeggs kunne forklare virkemåten til og isolere det angiotensinkonverterende enzymet (ACE), uten å undervurdere betydningen av dette enzymet for reguleringen av blodtrykket. [ 1 ] [ 2 ]
Omtrent 14 år etter oppdagelsen av det angiotensin-konverterende enzymet (1970), oppdaget farmakologen Sergio H. Ferreira at giften fra jararacaen eller lansetformede huggormen ( Bothropoides jararaca ), in vitro , er i stand til å hemme dette enzymet. På samme måte, med pentapeptidet BPP 5a inneholdt i denne slangegiften, ble en av de effektive komponentene i denne hemmende virkningen isolert. [ 3 ]
Siden BPP 5a er svært ustabil i kroppen, begynte jakten på mer potente og stabile hemmere av enzymet nesten samtidig. I 1971 ble en første suksess oppnådd med oppdagelsen av den ACE-hemmende effekten av nonapeptidet teprotid , som har hypotensive effekter som ligner veldig på jararaca-giften. [ 4 ] Men to år senere ble videre klinisk utvikling av teprotid forlatt på grunn av manglende kommersiell interesse fra produsentens side.
Tilsvarende ble den effektive delstrukturen til peptidet BPP 5a og teprotid, begge ACE-hemmere, oppdaget tidlig på 1970-tallet. Fra disse oppdagelsene ble det utviklet nye ikke-peptid ACE-hemmere. I 1974 ble ACE-hemmeren kaptopril først beskrevet, som var et produkt av et storstilt søk etter et medikament ( screening ) av farmasøytisk firma Squibb . [ 5 ] I 1981 var dette det første stoffet som ble brukt som ACE-hemmer i en behandling. To år senere fulgte markedsføringen av en andre ACE-hemmer med enalapril.
For å minimere uønskede effekter og dra nytte av den terapeutiske og økonomiske suksessen til kaptopril- og enalapril-medikamentene, ble en andre generasjon ACE-hemmere utviklet, tilgjengelig på markedet siden tidlig på 1990-tallet, slik som lisinopril og ramipril.
ACE-hemmere som kaptopril, enalapril og deres derivater har en struktur som ligner strukturen til BPP 5a -peptidet , eller bradykinin -enhancing peptide ( BPP ) , som står for bradykinin - potensierende peptid ; isolert fra giften fra jararaca-slangen eller brasiliansk lansettformet huggorm ( Bothrops jararaca ). Det har blitt oppdaget at tripeptidsekvensen til tryptofan - alanin - prolin dannet av tre aminosyrer og som vises i BPP 5a er en av de aktive komponentene i egenskapene til disse molekylene [ referanse nødvendig ]
Siden kroppen eliminerer BPP 5a og tripeptidet veldig raskt , har det blitt gjort en rekke modifikasjoner på molekylet for å forlenge varigheten av effekten, inkludert endring av tryptofan-alanin-prolin-sekvensen til en lignende sekvens, men mer stabil enn fenylalanin -alanin- prolin . Tilsetning av en struktur analog med ravsyre eller glutarsyre ga mer stabilitet og forbedrede hemmende egenskaper på det angiotensinkonverterende enzymet. [ referanse nødvendig ]
Videre er alle ACE-hemmere som brukes unntatt kaptopril og lisinopril prodrugs som aktiveres en gang inne i kroppen. Når det gjelder enalapril, skjer dette ved separasjon av etylgruppen ved hjelp av esteraser , takket være hvilke den effektive formen, enalaprilat , med en fri karboksylgruppe , oppnås . [ referanse nødvendig ]
ACE-hemmere brukes hovedsakelig til behandling av hypertensjon, som de vurderes i mange tilfeller for, både alene (enkeltbehandling eller monoterapi) og i kombinasjon med andre hypotensive (kombinert behandling, spesielt med diuretika eller kalsiumkanalblokkere ). middel. [ 6 ] Av denne grunn er det en kombinasjon av produkter på markedet som kombinerer en ACEI med et tiaziddiuretikum , slik som hydroklortiazid i en tablett for direkte administrering til pasienter som trenger det. Tvert imot, i visse former for hypertensjon ledsaget av et redusert nivå av renin i blodplasmaet (for eksempel Crohns sykdom ), viser ACE-hemmere utilstrekkelig effektivitet.
I tillegg har en rekke kliniske studier vist at angiotensin-konverterende enzymhemmere har redusert sykelighet og forlenget livet hos pasienter med kronisk hjertesvikt . [ 7 ] Dette skyldes sannsynligvis redusert afterload og reduksjon av myokardveggspenning ved å senke angiotensin II .
Selv etter hjerteinfarkt brukes ACE-hemmere som har redusert sykelighet og dødelighet hos pasienter som behandles på denne måten. Enalapril har vist seg å forbedre livskvaliteten betydelig hos pasienter med venstre ventrikkeldysfunksjon ved å bremse starten av ventrikkelforstørrelse. [ 8 ]
En annen indikasjon for ACE-hemmere er diabetisk nefropati , både i forebygging av sykdommen og i dens innledende stadier. ACE-hemmere bevarer nyrefunksjonen uavhengig av blodtrykkskontroll og reduserer proteinuri hos både normotensive og hypertensive diabetespasienter. [ 9 ] Selv om det ikke alltid er mulig å forhindre progresjon av diabetisk nefropati, har ACE-hemmere en tendens til å reversere mikroalbuminurifasen av sykdommen. [ 10 ]
Virkningsmekanismen til ACE-hemmere består i å hemme enzymet som virker i omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II . Dette enzymet har to hovedfunksjoner i kroppen. På den ene siden er det ansvarlig for å syntetisere angiotensin II, et effektivt vasokonstriktor -oktapeptid ( peptid bestående av 8 aminosyrer ) , fra dets inaktive forstadium, dekapeptidet (10 aminosyrer) angiotensin I , som skiller to aminosyrer fra C-terminal ende av molekylet. På den annen side katalyserer det fjerningen av bradykinin -mediatoren til inaktive produkter. [ 11 ]
Angiotensin II-mediert vasokonstriksjon er rask og intens på nivået av arteriolene og ikke så mye på nivået av venene . Arteriolær innsnevring øker perifer vaskulær motstand i forhold til hjertet, og øker dermed blodtrykket. [ 12 ] Venøs innsnevring øker venøs retur. Angiotensin II øker også blodtrykket på grunn av nyreeffekten, reduserer utskillelsen av natriumkation og vann , noe som får det ekstracellulære volumet til å øke.
Hemming av enzymet som omdanner angiotensin til en aktiv vasokonstriktor fører til at konsentrasjonen av angiotensin II på nivået av angiotensinreseptorer (AT 1 og AT 2 ) reduseres. Dermed reduseres vaskulær tonus, noe som demper systemisk vaskulær motstand og senker blodtrykket, både systolisk og diastolisk. [ 12 ] Deretter fører reduksjonen i nivået av angiotensin II til en reduksjon i utskillelsen av hormonet aldosteron fra binyrene , og bestemmer derved vanninnholdet i blodet. Angiotensin antas å produseres i andre vev , inkludert hjertet. [ 11 ] På cellulært nivå kan en reversering av effekten av mitogener indusert av angiotensin II observeres i fibroblaster og myocytter i hjertet, noe som fører til uønskede endringer spesielt etter hjerteinfarkt ( remodellering ).
Bradykinin er en potent vasodilator gjennom frigjøring av nitrogenoksid og prostacyklin . Noen av ACE-ene er i stand til å opprettholde virkningen av bradykinin, og produsere en reduksjon i perifer vaskulær motstand og dermed blodtrykk. [ 11 ]
Ved nyresykdommer som diabetisk nefropati, forårsaker ACE-hemmere en reduksjon i eliminering av proteiner ( proteinuri ) og forhindrer utviklingen av sykdommen (nefrobeskyttelse).
Hemming av bradykininclearance forutsetter omvendt akkumulering og relaterte bivirkninger .
Det har også vært mulig å forklare mekanismen for molekylær effekt av ACE-hemmere. Den er basert på likheten mellom ACE-hemmere og en av endene av angiotensin I-peptidkjeden. Dermed forveksles ACE-hemmere med det fysiologiske (biokjemiske) substratet til angiotensin I av det angiotensinkonverterende enzymet. Men i motsetning til hva som skjer med angiotensin I. det fysiologiske substratet (biokjemi), enzymet, i stedet for å transformere dem, blokkeres av dem. [ referanse nødvendig ]
| Mekanisme for molekylær effekt av ACE-hemmere : ACE-hemmere (f.eks. enalaprilat) binder seg til det ligandbindende domenet til angiotensin-konverterende enzym (ACE, snarere enn angiotensin I-substrat (biokjemi)), og blokkerer dette enzymet. |
ACE-hemmere skiller seg fra hverandre i farmakokinetikk basert på deres kjemiske forskjeller. De fleste tilgjengelige ACE-hemmere er prodrugs . Dette innebærer at etter en absorpsjon på 20 % (ramipril) til nesten 100 % ( resorpsjon ) må de aktiveres ved påvirkning av enzymer som finnes i kroppen (se kjemisk sammensetning). De eneste som ikke trenger dette trinnet er kaptopril og lisinopril. Etter 1 til 8 timer er det maksimale plasmanivået av de effektive formene nådd. Eliminasjonshalveringstiden varierer fra 2 (kaptopril) til 40 timer ( spirapril ). Effektvarigheten varierer tilsvarende (8 til 48 timer). ACE-hemmere elimineres hovedsakelig av nyrene . Videre viser fosinopril , moexipril og spirapril relevant galleutskillelse (eliminering via galle ). [ 11 ]
De fleste bivirkningene av ACE-hemmere er relatert til langsom eliminering og akkumulering av bradykinin . Disse inkluderer hudreaksjoner som utslett (0,1 - 1 %) og urticaria hos opptil 10 % av pasientene. Derimot er alvorlige allergiske hudreaksjoner (<0,01%) sjelden observert. Bivirkningen som anses som karakteristisk for ACE-hemmere, utseendet til angioneurotisk ødem , har blitt observert på en svært isolert måte (0,01-0,1%). [ referanse nødvendig ]
De fleste bivirkninger som påvirker luftveiene kan også være relatert til opphopning av bradykinin. Disse inkluderer tørr hoste , [ 11 ] dysfoni og sår hals (0,1-1%). På samme måte kan astmaanfall og respirasjonssvikt oppstå , selv om de også vanligvis er uvanlige (0,01 - 0,1%). [ referanse nødvendig ]
Under behandling med ACE-hemmere kan pasienten oppleve alvorlig hypotensjon uavhengig av virkningen av bradykinin. Følgelig kan svimmelhet , hodepine og døsighet (0,1-1%) observeres. Bare i isolerte tilfeller har alvorlige kardiovaskulære hendelser blitt rapportert, slik som angina pectoris , hjerteinfarkt og synkope . På grunn av deres effekt på vann- og elektrolyttinnholdet i kroppen, kan bruk av ACE-hemmere forårsake funksjonelle nyresykdommer hos enkelte pasienter (0,1 - 1%). På den annen side har proteinuri (utskillelse av proteiner i urinen) blitt observert svært sjelden (0,01 - 0,1%). [ referanse nødvendig ]
Effektene av renin-angiotensin-aldosteron-systemet med redusert aldosteronsekresjon er ansvarlig for en annen uønsket effekt av ACE-hemmere: aldosteron øker på den ene siden reabsorpsjonen av natrium og vann i nyrene og letter elimineringen på den andre siden. av kalium. En redusert konsentrasjon av aldosteron forårsaker den motsatte effekten: en større eliminering av natrium og vann av nyrene og en større retensjon av kalium i kroppen. På denne måten kan hyperkalemi oppstå , farlig spesielt for hjertet, hyppig hos diabetespasienter og med nyreinsuffisiens . [ 11 ] [ 10 ] Sjelden forekommer hyponatremi . Dette er viktig ved kirurgiske inngrep av pasienter som bruker ACE-er kronisk, noe som øker risikoen for forstyrrelser i vannbalansen under operasjonen på grunn av administrering av anestesi , som igjen reduserer vannvolumet som når hjerteventrikkelen, og forårsaker større hypotensjon av ønsket. [ 12 ]
Siden ACE-hemmere under graviditet kan forårsake blant annet føtal hypotensjon , nyresvikt, nedsatt vekst og bendannelse hos babyen, samt være assosiert med høy dødelighet, bør de ikke administreres i denne perioden og bør erstattes med andre indiserte terapeutiske tiltak. [ 10 ]
Angiotensin-konverterende enzymhemmere forsterker de blodtellingstransformerende bivirkningene av legemidler med en immunsuppressiv effekt ( immunsuppressiva , cytostatika og glukokortikoider ). På samme måte forsterker ACE-hemmere den blodsukkersenkende effekten av orale antidiabetika og insulin .
Ved inngrep i vann- og elektrolyttinnholdet kan eliminasjonshastigheten av litium reduseres . På samme måte kan en potensering av økningen i kaliumnivå eller hyperkalemi observeres ved kombinert bruk av kaliumsparende diuretika eller kaliumtilskudd.
Ikke - steroide antiinflammatoriske legemidler har en tendens til å minimere den hypotensive effekten av ACE-hemmere gjennom bradykinin.
Kombinert med andre legemidler som senker blodtrykket, bør det overvåkes dersom det oppstår et blodtrykksfall. De synergistiske effektene som også kan brukes i behandlinger vises spesielt med diuretika og kalsiumkanalblokkere. En reduksjon i den blodtrykkssenkende effekten av ACE-hemmere er observert etter inntak av salt ( salt ) mat. [ referanse nødvendig ]
Å ta aspirin sammen med en ACE-hemmer kan forbedre overlevelsen hos pasienter med hjertesvikt eller iskemisk hjertesykdom . [ 13 ]
Følgende ACE-hemmere er for tiden lisensiert som legemidler i mange land:
Noen naturlige forbindelser som casokininer og laktokininer , som er bioaktive nedbrytningsprodukter av kasein og myse , spesielt tilstede i fermenterte melkeprodukter, kan ha en rolle i blodtrykkskontroll, [ 14 ] som ligner på ACEI. [ 15 ] Tri-peptidforbindelsene Val-Pro-Pro og Ile-Pro-Pro produsert av det probiotiske Lactobacillus helveticus har også blitt assosiert med antihypertensive funksjoner ved hemming av ACE. [ 16 ]
I Tyskland tar 20 % av befolkningen og én av to personer over 55 år medisiner for behandling av hypertensjon. Omtrent 35 % av hypertensive pasienter får behandling med en ACE-hemmer alene og omtrent 55 % i kombinasjon med et annet legemiddel beregnet på å redusere hypertensjon. [ referanse nødvendig ]
I USA ble det i 2001 foreskrevet 114 millioner esker med ACE-hemmere. Dette tilsvarer en total omsetning på rundt 4,3 millioner dollar . Hoveddelen leveres av ACE-hemmeren lisinopril (47 %), etterfulgt av enalapril (17 %), kaptopril og ramipril (9 % hver). Men på det tyske markedet, hvor generiske legemidler er utbredt, dominerer legemidlet enalapril. [ referanse nødvendig ]
De nye stoffene fra gruppen angiotensin II-reseptorantagonister hemmer ikke lenger det angiotensinkonverterende enzymet, men har i stedet en antagonistisk effekt på undertypen angiotensin II-reseptor 1, som muligens reduserer forekomsten av bivirkninger. [ 11 ] Imidlertid er AT 1 -antagonister fortsatt mye dyrere enn ACE-hemmere, og derfor har de ikke erstattet sistnevnte. Den beste toleransen skyldes det faktum at de ikke påvirker bradykininsystemet .
Vasopeptidasehemmere som omapatrilat er avledet fra klassiske ACE-hemmere og er i ferd med å få autorisasjon fra helsemyndighetene. [ 17 ] I tillegg til hemming av angiotensin-konverterende enzym, blokkerer vasopeptidasehemmere nøytral endopeptidase , et enzym som er ansvarlig for inaktivering av atriopeptiner (ANP), hvis funksjon er å slappe av blodårene.
Et annet nytt punkt for intervensjon ligger i inhibitoren av enzymet renin som skilles ut av nyrene og som er ansvarlig for syntetisering av angiotensin I. Med A-72517 gjennomgår en selektiv inhibitor av nevnte enzym en klinisk utprøving.
Innen intensivmedisin har man funnet at pasienter som har fått behandling med ACE-hemmere før oppholdet på intensivavdelingen ofte har et høyere forbruk av katekolaminer for å stabilisere blodtrykket. Årsaken kan være mangel på antidiuretisk hormon , som kan tilskrives tidligere ACE-hemmerbehandling. Ved å erstatte antidiuretisk hormon, spesielt hos pasienter i et katekolamindilemma, kan behovet for katekolamin raskt reduseres (så lenge det ikke er andre årsaker som er ansvarlige for hypotensjon), og over en periode på 12 til 24 timer kan behovet for katekolamin kompenseres. Antidiuretisk hormon. [ referanse nødvendig ]
Hos pasienter med hjertesvikt bemerkes det at de ikke tar ACE-hemmere som er foreskrevet ved utskrivning eller slutter å ta dem innen en måned etter at de forlot sykehuset. En studie viste at omtrent 33 % av disse pasientene slutter å ta sine foreskrevne ACE-hemmere innen et år, noe som indikerer behovet for oppfølging av de foreskrevne ACE-hemmerne. [ 18 ]