Apoptose (fra det antikke greske ἀπόπτωσις, apóptōsis, fall, løsrivelse) er en vei for ødeleggelse eller celledød programmert eller forårsaket av samme organisme, for å kontrollere dens utvikling og vekst, som kan være fysiologisk i naturen og utløses av genetisk kontrollerte cellulære signaler. Apoptose har en svært viktig funksjon i organismer, siden det muliggjør ødeleggelse av skadede celler, og unngår forekomsten av sykdommer som kreft , en konsekvens av en vilkårlig replikering av en skadet celle. [ 1 ] [ 2 ]
I motsetning til nekrose - som faktisk ikke er en form for celledød, men snarere et morfologisk mønster som oppstår etter vevsdød i levende organismer - som følge av akutt vevsskade , er apoptose en ordnet prosess, som generelt gir fordeler til organismen som en hel i løpet av sin normale livssyklus. [ 3 ] For eksempel krever differensiering av menneskelige sifre under embryonal utvikling at cellene i de mellomliggende membranene setter i gang en apoptotisk prosess slik at sifrene kan skilles, eller epitelfornyelse av tarmslimhinnen.
Apoptose har vært gjenstand for økende oppmerksomhet innen cellebiologi og i studiet av utviklingen av organismer, så vel som i etterforskningen av sykdommer som kreft . Dette demonstreres av det faktum at Nobelprisen for fysiologi eller medisin i 2002 ble tildelt Sydney Brenner (Storbritannia), H. Robert Horvitz (USA) og John E. Sulston (GB) "for deres oppdagelser angående genetisk regulering av organutvikling. og programmert celledød. [ 4 ]
Ordet apoptose kommer fra det greske apóptōsis , som betyr: apó "fra" + ptōsis "fall". Apoptose kan refereres til med uttrykkene: "apoptotisk celledød" og "programmert celledød". [ 5 ]
Apoptose kan for eksempel oppstå når en celle er skadet uopprettelig, eller når den har blitt infisert av et virus . "Beslutningen" om å starte apoptose kan komme fra selve cellen, fra omkringliggende vev, eller fra en reaksjon fra immunsystemet . Når en celles evne til å gjennomgå apoptose er svekket (for eksempel på grunn av en mutasjon ), eller hvis initieringen av apoptose har blitt blokkert (av et virus), kan den skadede cellen fortsette å dele seg uten ytterligere begrensning, noe som resulterer i en svulst , som kan være en kreftsvulst (se kreft ).
Visse celler i immunsystemet, B -lymfocyttene og T-lymfocyttene , kan utvikle en tilbøyelighet til å angripe friske vevsceller i organismen de tilhører. Disse autoreaktive cellene elimineres ved apoptose. For eksempel, før de frigjøres til resten av kroppen, blir T-lymfocyttene, når de først er dannet i benmargen, testet for autoimmune reaksjoner i thymus , som er organet som er ansvarlig for deres modning for å unngå autoimmune reaksjoner. På denne måten blir rundt 95 % av de nyopprettede T-lymfocyttene – og som er de som har vist en tilbøyelighet til å angripe sitt eget vev – ødelagt via apoptose.
Programmert celledød er en integrert del av vevsutviklingen hos både planter ( viridiplantae ) og flercellede dyr ( metazoa ), og fremkaller ikke den inflammatoriske responsen som er karakteristisk for nekrose (for apoptose hos metazoer, se "Mechanisms and Genes of Cellular Suicide", av Hermann Steller, Science Vol. 267, 10. mars 1995, s. 1445). Med andre ord ligner ikke apoptose typen reaksjon som følge av vevsskade på grunn av patogene infeksjoner eller ulykker. I stedet for å svelle og briste – og dermed søle deres potensielt skadelige innhold inn i det intercellulære rommet – krymper apoptotiske celler og deres kjerner, og fragmenteres ofte. På denne måten kan de effektivt oppslukes via fagocytose , og følgelig blir komponentene deres gjenbrukt av makrofager eller av celler i det tilstøtende vevet.
Det er to forskjellige grunner til at celler dør ved apoptose: eliminering av overflødige celler og eliminering av celler som representerer en fare for organismens integritet.
Eksempler på fjerning av overflødige celler:
Eksempler på eliminering av celler som representerer en fare for organismens integritet:
I en voksen organisme må antallet celler som utgjør et organ eller vev forbli konstant, innenfor visse grenser. Blodceller og hudceller , for eksempel, fornyes stadig av sine respektive foreldreceller . Derfor må denne spredningen av nye celler kompenseres av andre cellers død. Denne prosessen er kjent som homeostase , selv om noen forfattere og forskere som Steven Rose og Antonio Damasio har foreslått homeodynamikk som et mer presist og veltalende begrep (se Damasio: The Feeling of What Happens , Harcourt Brace & Co., New York, 1999, side 141).
Prosessene med apoptose kan aktiveres ved:
Vitenskapelig forskning indikerer at det er tre veier for apoptose, den ytre, den indre og perforin/granzymet.
Den ekstrinsiske signalveien er ansvarlig for initieringen av apoptose, den er involvert i interaksjoner mediert av transmembrane reseptorer som dødsreseptorer karakterisert ved å ha et ekstracellulært domene, rikt på cystein med cytoplasmatiske domener på omtrent 80 aminosyrer, og et andre domene av cytoplasmatisk plassering kjent som "dødsdomenet" som er ansvarlig for apoptose. Dens aktivering fører alltid til cellens død, i disse finner vi:
Dødsreseptormediert apoptose kan hemmes av c-FLIP-proteinet som binder seg til FADD og caspase-8, noe som får dem til å være ineffektive (Elmore 2007).
I motsetning til den ekstrinsiske banen som induseres ekstracellulært, induseres den indre banen intracellulært. Den iboende veien til apoptose kan utløses av DNA-skade, store økninger i cytosolisk kalsiumkonsentrasjon [ 9 ] [ 10 ] eller cellulært stress, samt økt generering av reaktive oksygenarter i mitokondriene . [ 11 ] Dette aktiverer ekspresjonen av p53 -tumorsuppressorgenet , som deretter aktiverer pro-apoptotiske proteiner. PUMA og NOXA uttrykkes av p53-genet og koder for de to medlemmene av Bcl2- familien som styrer permeabiliseringen av den ytre mitokondrielle membranen, Bax og Bak. Ekspresjonen av disse proteinene forårsaker en translokasjon av mitokondriene, og reduserer membranen som resulterer i frigjøring av cytokrom C og Apaf-1 . Når cytokrom C binder seg til Apaf-1 og procaspase-9, dannes et apoptosom. Dette apoptosomet aktiverer deretter caspase-9. Når caspase-9 er aktivert, tillater ytterligere aktivering av andre caspaser, slik som caspases-3 og -7, fordøyelsen av essensielle mål som påvirker cellenes levedyktighet. [ 12 ]
Aktivering av andre budbringere (p53 og Bcl2) fører vanligvis til dysfunksjon av cytoplasmatiske organeller, slik som mitokondriene og endoplasmatisk retikulum, eller regulering av aktiviteten til enzymkomplekser som kinaser og fosfataser, som igjen regulerer funksjonen til andre proteiner. [ 7 ]
Under normal signalbehandling oppstår forbigående økninger i [Ca2+] i. Imidlertid kan avvikende økninger forårsake celleskade og i noen tilfeller død. I disse prosessene kan kalsium aktivere enzymer som proteaser og lipaser, indusere produksjonen av frie radikaler, i tillegg til å regulere og øke genuttrykk ved å modulere aktiviteten til transkripsjonsfaktorer. Under fysiologiske forhold har cellene en balanse mellom generering av frie radikaler og antioksidantforsvarssystemer. I noen prosesser med celledød er brudd på denne balansen blitt beskrevet, og observert en økning i proteinoksidasjon med dannelse av karbonylgrupper og lipidperoksidasjon, etter å ha demonstrert eksistensen av en kompartmentalisert lokalisering av frie karbonylderivater fra lipider, proteiner, karbohydrater og nukleinsyrer (2,4-dinitrofenylhydrazin). [ 7 ]
Translokasjonen av ceramid til mitokondriene forårsaker ioniske endringer mellom mitokondriell matriks og cytoplasma, noe som gir en reduksjon i transmembranpotensialet og dannelsen av den forbigående mitokondrielle permeabilitetsporen, noe som fører til apoptose. Ceramidverdier kan økes både av eksterne faktorer (UV-stråling, oksidasjonsmidler) og gjennom membranreseptorer (FasR og TNFR) eller direkte av glukokortikoider. [ 7 ]
Økningen i p53-verdier fører til induksjon av transkripsjon av andre gener som p21/WAF1/Cip1, en hemmer av syklinregulerte proteinkinaser, som hemmer inngangen til S-fasen av cellesyklusen. Som et resultat blir cellen arrestert i G1-fasen, som gir en kinetisk barriere for replikering av et potensielt skadet genom. Hvis cellen ikke kan reparere den genetiske skaden, induserer p53 celledød ved en mekanisme som er postulert å være mediert av økninger i syntesen av Bax, et Bcl-2-familieprotein med proapoptotiske egenskaper. en funksjonsfeil i p53-genet kan fremme utviklingen av svulster på grunn av spredning av celler med ufullstendig DNA-reparasjon. [ 7 ]
Når cellen mottar et dødssignal, må den bestemme seg for om den skal overleve eller utløse dødsprosessene. I denne beslutningsfasen har mitokondriene blitt plassert som en grunnleggende organell. Som en av hovedhendelsene er permeabiliteten til de mitokondrielle membranene endret på grunn av dannelsen av et multiproteinkompleks som fører til frigjøring av intramitokondrielt innhold som cytokrom C, apoptoseinduserende faktor og medlemmer av caspasefamilien. Andre hendelser som utløses i membranen er endring av elektrontransportkjeden, tap av elektrokjemisk potensial og endringer i den metabolske syklusen av oksid/reduksjon. [ 7 ]
Når cellen har tatt beslutningen om å dø, finner en rekke biokjemiske prosesser sted inne i den som fører til nedbrytning av proteiner og kromatin. Blant proteasene involvert i celledødsprosesser er caspaser , calpains , granzyme B og multiproteinkomplekset kalt proteasomet . [ 7 ]
Caspase-aktivering kan oppstå som respons på både ekstracellulære og intracellulære stimuli. Disse hydrolyserer spesifikke sekvenser av tetrapeptider som inneholder en aspartatrest. Blant substratene er: elementer av cytoskjelettet (aktin, fodrin, Tau-protein og catenin), enzymer som er ansvarlige for å reparere (PARP) eller nedbryte (DNase) cellulært DNA, transkripsjonsfaktorer (retinoblastom, HDM2), regulatoriske proteiner (proteinkinase C, fosfataser 2A, fokale adhesjonskinaser), samt medlemmer av Bcl-2 (Bid) onkogenfamilien. Calpains er cysteinproteaser som krever Ca2+ for translokasjon til cytoplasmatisk membran, rask autolyse og aktivering. Blant substratene er også transkripsjonsfaktorer, onkogener, membran- og cytoskjelettproteiner. Disse blir overaktivert under eksitotoksiske og iskemiske prosesser og ved patologier som Alzheimers sykdom. [ 7 ]