Effekten av et legemiddel kan påvirkes av graden av binding til proteiner i blodplasmaet . Den minste bundne delen av et medikament kan effektivt krysse cellemembraner eller diffundere. Vanlige proteiner som et medikament binder seg til er humant serumalbumin , lipoproteiner , α, ß‚ glykoproteiner og γ globuliner .
Et medikament i blodet finnes i to former: bundet eller fritt. Avhengig av den spesifikke affiniteten til medikamentet med plasma, kan en andel av det binde seg til plasmaproteiner og resten forbli fri, hvis proteinmolekylvekselvirkningen er reversibel, vil det være en kjemisk likevekt mellom de frie og bundne tilstandene, som f.eks. :
Protein + medikament ⇌ Legemiddel-proteinkompleksSpesielt er det den frie fraksjonen som viser de farmakologiske effektene. Det er også den frie andelen som kan metaboliseres eller skilles ut. For eksempel er grensefraksjonen av antikoagulanten warfarin 97 %. Dette betyr at 97 % av mengden warfarin i blodet er bundet til plasmaproteiner. De resterende 3 % er mengden som er aktiv og kan skilles ut.
Proteinbinding kan påvirke eliminasjonshalveringstiden i kroppen. Den bundne delen kan fungere som et reservoar for medikamentet som sakte frigjøres som den frie delen. Mens den frie delen metaboliseres eller skilles ut fra kroppen, vil den bundne andelen frigjøres for å opprettholde balansen.
Siden albumin er litt basisk, vil sure eller nøytrale legemidler først og fremst binde seg til det. Hvis albuminet blir mettet, vil stoffene binde seg til lipoproteinene. Legemidler med basisk profil vil binde seg til det sure alfa-1-syreglykoproteinet. Dette er relevant ettersom ulike medisinske tilstander kan påvirke nivåene av albumin, alfa-1-syreglykoprotein og lipoprotein.
Siden det er den ubundne (frie) fraksjonen som viser de farmakologiske effektene, er det viktig å vite hva som kan påvirke den frie fraksjonen.
Den ubundne fraksjonen kan endres av en rekke variabler som: konsentrasjonen av legemiddel i kroppen, mengde og kvalitet av plasmaprotein og andre legemidler som kan være bundet til plasmaproteiner. En høy konsentrasjon av medikament vil føre til en høy andel fri fraksjon, siden plasmaproteiner vil være mettet med legemiddel og eventuelt overskudd av medikament vil forbli fri. Hvis mengden plasmaprotein reduseres (tilfelle av katabolisme , underernæring , leversykdom eller nyresykdom ), vil dette også føre til dannelse av en fri fraksjon. I tillegg kan kvaliteten på plasmaproteinet påvirke hvor mange bindingssteder som kan forekomme på proteinet.
Bruk av to legemidler samtidig kan påvirke de respektive frie fraksjonene gjensidig. For eksempel antar vi at medikament A og B begge er proteinbindende. Hvis A administreres, vil det binde seg til plasmaproteiner i blodet. Hvis medikament B administreres, kan det fortrenge A fra proteiner, og øke den frie fraksjonen av A. Dette øker effekten av A siden bare en fri fraksjon kan vise aktivitet. Se eksempel nedenfor:
| før forskyvning | etter forskyvning | % økning i fri fraksjon | |
|---|---|---|---|
| Medikament A | |||
| % Forent | 95 | 90 | |
| % gratis | 5 | 10 | +100 |
| Legemiddel B | |||
| % Forent | femti | Fire fem | |
| % gratis | femti | 55 | +10 |
Legg merke til at for medikament A er den prosentvise økningen i den frie fraksjonen 100 %, og derfor er den farmakologiske effekten doblet. Denne endringen i effekt kan få uheldige konsekvenser.
Denne effekten av proteinbinding er mest signifikant med legemidler som er sterkt proteinbundet (>95%) og har lav terapeutisk indeks som warfarin. En lav terapeutisk indeks indikerer at det er høy risiko for toksisitet ved bruk av stoffet. Siden warfarin er et antikoagulant med lav terapeutisk indeks, kan warfarin forårsake blødninger dersom graden av farmakologisk effekt ikke opprettholdes. Hvis en pasient på warfarin tar et annet medikament som kan fortrenge warfarin fra proteinbinding, kan dette øke risikoen for blødning.
ISBN 0-07-137550-3