| 5-Hydroksytryptamin | ||
|---|---|---|
|
Serotonin: kjemisk formel. | ||
|
tredimensjonal struktur | ||
| IUPAC navn | ||
| 3-(2-aminoetyl) -lH- indol -5-ol | ||
| Generell | ||
| Andre navn | Serotonin (5-HT) | |
| Molekylær formel | C10H12N2O _ _ _ _ _ _ | |
| Identifikatorer | ||
| CAS-nummer | 50-67-9 [ 1 ] | |
| ChEBI | 28790 | |
| ChEMBL | CHEMBL39 | |
| ChemSpider | 5013 | |
| Narkotikabank | 08839 | |
| PubChem | 5202 | |
| UNII | 333DO1RDJY | |
| KEGG | C00780 | |
|
InChIInChI= InChI=1S/C10H12N2O/c11-4-3-7-6-12-10-2-1-8(13)5-9(7)10/h1-2.5-6.12-13H, 3-4, 11H2 nøkkel: QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N | ||
| fysiske egenskaper | ||
| molar masse | 176,215 g / mol _ | |
| Smeltepunkt | 441K (168°C) | |
| risikoer | ||
| LOD 50 | 60 mg/kg (oral, rotter) | |
| Beslektede forbindelser | ||
| Verdier i SI og under standardforhold (25 ℃ og 1 atm ), med mindre annet er angitt. | ||
5 - hydroksytryptamin (5-HT) eller serotonin er en nevrotransmitter som syntetiseres fra transformasjonen av aminosyren tryptofan . Det finnes i planter og dyr som griper inn i mange fysiologiske prosesser. Dens kjemiske formel er C10H12N2O . _ _ _
Hos mennesker syntetiseres serotonin i tarmene og i hjernen , spesielt i raphe-kjernene i hjernestammen . [ 2 ] 90 % av det totale serotoninet i menneskekroppen finnes i mage-tarmkanalen og i blodplater , resten i nervesystemets nevroner .
Det er en grunnleggende nevromodulator i reguleringen av stemninger , fysiologiske funksjoner og atferd til dyr, inkludert mennesker; hos pattedyr deltar den i reguleringen av sosial atferd , spiseatferd , søvn , døgnrytme , oppmerksomhet , angst , seksuell atferd og generering av rytmiske motoriske mønstre som tygging , bevegelse eller pusting . [ 3 ]
Hos mennesker er endringer i det serotonerge systemet assosiert med atferdsmessige og nevrologiske forstyrrelser , inkludert spiseforstyrrelser , depresjon , epilepsi , schizofreni og angst . [ 3 ] Konsentrasjonen hans reduseres av stress . [ 4 ]
I 1935 hadde den italienske forskeren Vittorio Erspamer vist at et hittil ukjent stoff, som han kalte enteramin , produsert av enterokromaffinceller i tarmen, stimulerte tarmens sammentrekning. [ 5 ] Navnet serotonin gjenspeiler bare omstendighetene der forbindelsen ble oppdaget. Det ble opprinnelig identifisert som et vasokonstriktor stoff i blodplasma eller serum , derav navnet serotonin , et middel i serumet som øker vaskulær tonus.
På slutten av 1940-tallet ble serotonin isolert og navngitt av Maurice M. Rapport, Arda Green og Irvine Page fra Cleveland Clinic [ 6 ] Dette middelet ble deretter identifisert kjemisk som 5-hydroksytryptamin (5-HT) av Rapport og et bredt spekter av fysiologiske egenskaper har siden blitt assosiert med det. 5-HT har vært navnet mest tatt i bruk av den farmasøytiske industrien . [ 7 ]
5-HT er et molekyl som er inkludert i gruppen av monoaminer syntetisert i dette tilfellet, fra aminosyren Tryptofan .
Omtrent 90 % av det totale serotoninet (5-HT) som finnes i menneskekroppen, finnes i mage-tarmkanalen. Enterokromaffinceller og serotonerge nevroner i myenteric plexus syntetiserer, lagrer og utskiller serotonin, som fungerer som en regulator av tarmsekresjon, motilitet og følelse. [ 8 ] Etter
å ha blitt frigjort fra tarmen, kan serotonin finnes i blodplater , som tar det opp fra serumet og distribuerer det. Serotonin (5-HT) gjenopptak, via det transmembrane transportproteinet 5-HTT, representerer hovedmekanismen for clearance av 5-HT fra blodplasma. [ 9 ] Ved å nå en karskade frigjør blodplaten serotonin som virker som en vasokonstriktor, og fungerer dermed som en koagulasjonsmodulator. [ 10 ] En
prosentandel av serotonin syntetiseres i serotonerge nevroner i sentralnervesystemet. Serotonerge nevroner befinner seg primært i dorsale, mediane og caudale raphe-kjerner i hjernestammen. Disse kjernene projiserer til nesten alle deler av hjernen. [ 11 ] Som en nevrotransmitter overfører serotonin signaler mellom nevroner , og regulerer intensiteten av deres utladning. Under prenatal utvikling er det en trofisk faktor i hjernens utvikling, og det presenterer forskjellige uttrykksmønstre under embryonal og fosterutvikling. [ 12 ] Det produseres i hjernen, og krysser ikke blod-hjerne-barrieren.
Serotonin metaboliseres til 5-hydroksyndoleddiksyre, hovedsakelig i leveren, og skilles ut av nyrene i sin siste fase.
Serotonin påvirker en rekke kroppslige og psykologiske funksjoner; for eksempel er det relatert til benmetabolisme, morsmelkproduksjon, leverregenerering og celledeling.
Det stimulerer oppkastsenteret i hjernen, og forårsaker kvalme. Det kan være en økning i osteoporose. Når det gjelder seksualitet, har det vist seg at en prosentandel av personer som tar SSRI-medisiner har redusert lyst og seksuell funksjon, som en bivirkning av stoffet.
Imidlertid forblir rollen til 5-HT i atferd dårlig forstått på grunn av mangel på metoder for å målrette hjernen og syntese hos voksne. [ referanse nødvendig ]
Nevroner kobles sammen og danner nevrale nettverk eller kretser, som overfører signaler. Signalene er et resultat av interaksjonen mellom disse nettverkene og ikke av de spesifikke egenskapene til hver enkelt nevron. [ 13 ]
Perikaryon eller soma er området av protoplasma til nevronet som omgir kjernen og er det metabolske senteret til nevronet, der de grunnleggende aktivitetene utføres. Enkeltaksonet leder nerveimpulsen fra nevronet til andre celler, forgrener seg i dens terminale del og er den lengste forlengelsen. Dendritter er korte plasmatiske forlengelser, som finnes i stort antall i hele nevronet og har funksjonen til å motta signaler. [ 14 ]
Nervecellen har to hovedfunksjoner, forplantning av aksjonspotensialet (nerveimpuls eller signal) gjennom aksonet og dens overføring til andre nevroner eller til effektorceller for å indusere en respons.
Serotonin oppfyller de generelle kriteriene for å bli klassifisert som en nevrotransmitter. Serotonin er tilstede, det frigjøres, dets virkning identifiseres, det aktiverer reseptoren og inaktiveres etter handling.
Tilstedeværelse av nevrotransmitteren:
Utgivelse:
Handlingsidentitet:
Neurotransmitter reseptor aktivering
Inaktivering:
Nevrotransmittere er de kjemiske stoffene som er ansvarlige for overføring av signaler gjennom synapser, fra en nevron til den neste. Serotonin er en del av monoaminnevrotransmittergruppen sammen med noradrenalin, adrenalin, histamin og dopamin.
Endringer i syntese, lagring, frigjøring, nedbrytning av nevrotransmittere, endring i antall eller aktivitet til reseptorer, kan påvirke nevrotransmisjonen. Mange nevrologiske og psykiatriske lidelser skyldes en økning eller reduksjon i aktiviteten til visse nevrotransmittere, og mange medikamenter kan endre den; noen gir effekter som anses som negative, slik som hallusinogener , og andre kan korrigere noen patologiske dysfunksjoner, for eksempel antipsykotika. [ 17 ] Som alle nevrotransmittere, er effekten av 5-HT på menneskelig humør og mental status, og dens rolle i bevisstheten, svært vanskelig å fastslå.
Nevroner i raphe - kjernene er hovedkilden til 5-HT-frigjøring i hjernen. [ 20 ]
Raphe-kjernene er ensembler av nevroner fordelt i ni sammenkoblede grupper og plassert langs hele hjernestammen, som er sentrert rundt den retikulære formasjonen.
Dahstrom og Fuxe beskrev 9 grupper av serotoninholdige celler fra B1 til B9:
Serotoninet som frigjøres av de synaptiske terminalene til raphe- nevronene aktiverer umiddelbart autoreseptorer i selve terminalene som frigjorde det. På denne måten reduseres den påfølgende eksitabiliteten og avfyringshastigheten og frigjøringen på en lokal måte. Den differensielle reguleringen av frigjøring i hvert cellerom gjør at det samme nevronet kan produsere forskjellige typer effekter avhengig av avfyringsfrekvensen. [ 21 ]
Skjebnen til axoner av nevroner lokalisert i rostral dorsale raphe-kjernen:
Aksonene til nevronene til raphe-kjernene ender i for eksempel:
Dermed har aktiveringen av dette serotonerge systemet effekter på forskjellige områder av hjernen, noe som forklarer de terapeutiske effektene av moduleringen.
5 - HT antas å frigjøres fra serotonerge varikositeter inn i det ekstra-nevronale rommet, med andre ord fra hevelsene (varikositeter) og langs aksonet, ikke bare ved terminale synaptiske boutoner (klassisk nevrotransmisjonsplan). Fra dette punktet er det fritt for å diffundere over et relativt stort område av rommet (>20 µm) og aktivere 5-HT-reseptorer lokalisert på dendritter , perikaryoner og de presynaptiske endene til tilstøtende nevroner. [ 22 ]
MottakereDet finnes ingen enkelt reseptor for serotonin, men det er vist at disse omfatter en stor familie av reseptorer med spesifikke funksjoner i pre- og postsynaptiske områder. Farmakologiske og fysiologiske studier har bidratt til definisjonen av mange reseptorundertyper. [ 23 ]
Postsynaptiske serotoninreseptorer (R5-HT) har hemmende eller eksitatoriske effekter på kortikale nevroner. Serotoninreseptorer med hemmende effekter er (HTR-1A og HTR-5A), mens serotoninreseptorer med eksitatoriske effekter er (HTR-2A, HTR-2C, HTR-4, HTR-6) [ 12 ]
Det er 7 typer serotoninreseptorer, som igjen har noen forskjeller mellom arter: 5HT-1 til 5HT-7 reseptorer.
Genetiske variasjoner i allelene som koder for serotoninreseptorer er for tiden kjent for å ha en betydelig innvirkning på sannsynligheten for å generere visse fysiologiske problemer og lidelser. For eksempel fører en mutasjon i allelet som koder for HTR2A-reseptoren til en dobling av selvmordsrisikoen for de med den genotypen.
Imidlertid har bevisene for dette funnet ennå ikke blitt gjengitt på tilfredsstillende måte, ettersom det bemerkes at det er reist tvil om gyldigheten av denne oppdagelsen. Det er svært usannsynlig at et enkelt gen er ansvarlig for økningen i selvmord. Det er mer sannsynlig at en rekke gener kombineres med eksogene faktorer for å påvirke atferd på denne måten.
Dette genet (HTR2A) koder for en av reseptorene for serotonin. Mutasjoner i dette genet er assosiert med mottakelighet for schizofreni og tvangslidelser, og er også assosiert med respons på antidepressiva citalopram hos pasienter med alvorlig depressiv lidelse.
OppsigelseSerotonerg virkning avsluttes primært av 5-HT-opptak ved synapsen. Det antas å være via en 5-HT-spesifikk monoamintransportør, 5-HT- gjenopptakstransportøren , i det presynaptiske nevronet. Flere midler kan hemme 5-HT-gjenopptak inkludert MDMA eller ecstasy, amfetamin , kokain , dekstrometorfan (et hostedempende middel ), trisykliske antidepressiva (TCA) og selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI).
I kroppen syntetiseres serotonin i nevronet, både i kjernen og i terminalene, fra aminosyren tryptofan , som involverer to enzymer: tryptofanhydroksylase (TPH) og en L-aromatisk aminosyredekarboksylase (DDC). Når tryptofan er inne i de riktige nevronene, vil enzymet tryptofanhydroksylase generere 5-hydroksytryptofan, ved å legge til en hydroksylgruppe til tryptofan, og danne 5-hydroksytryptofan. Aminosyredekarboksylase, det andre enzymet som er tilstede i denne prosessen, tar 5-hydroksytryptofan og fjerner karboksylgruppen , noe som resulterer i serotonin. Den TPH-medierte reaksjonen er et hastighetsbegrensende trinn i veien. TPH har blitt sett i to naturlig forekommende former: TPH1, som finnes i forskjellige vev , og TPH2, som er en hjernespesifikk isoform . Det er bevis på genetiske polymorfismer i begge typer som påvirker mottakelighet for angst og depresjon . Det er også bevis på hvordan eggstokkhormoner kan påvirke TPH-uttrykk hos forskjellige arter, noe som tyder på en mulig mekanisme for postpartum depresjon og premenstruelt stresssyndrom .
Som allerede nevnt, foregår syntesen av serotonin i serotonerge nevroner hvor det produseres fra tryptofan . Denne aminosyren kan passere gjennom blod-hjerne-barrieren og fås fra kosten i tilstrekkelige mengder for syntese av serotonin og andre forbindelser. Tryptofan er en nøytral aromatisk aminosyre og konkurrerer om membrantransportøren med tyrosin . [ 25 ]
Oralt inntatt serotonin går ikke over i serotonerge veier i sentralnervesystemet fordi det ikke krysser blod-hjerne-barrieren . Imidlertid kan tryptofan og dets metabolitter 5-hydroksytryptofan (5-HTP), som serotonin syntetiseres med, krysse blod-hjerne-barrieren. Disse midlene er tilgjengelige som kosttilskudd og kan være effektive serotonerge midler. Et spaltningsprodukt er 5-hydroksyindoleddiksyre (5 HIAA), som skilles ut i urinen . Serotonin og 5 HIAA produseres noen ganger i store mengder av visse svulster eller kreftformer , og nivåene av disse stoffene kan måles i urin for å bekrefte tilstedeværelsen av nevnte patologier.
Nyere forskning tyder på at serotonin spiller en viktig rolle i leverregenerering og fungerer som et mitogen (induserer celledeling) i hele kroppen. [ 26 ]
Serotonerg funksjon er fundamentalt hemmende. [ Nødvendig referanse ] Det påvirker søvn og er også relatert til stemninger, følelser og depressive tilstander . Det påvirker vaskulær funksjon så vel som hastigheten på hjerteslag .
Det regulerer utskillelsen av hormoner , for eksempel veksthormon . [ 27 ] Endringer i nivået av dette stoffet er assosiert med mentale ubalanser som schizofreni eller barndomsautisme .
Det spiller også en rolle i tvangslidelser , en angstlidelse. Noen hallusinogene sopp , LSD og MDMA virker sterkt på serotoninreseptorer. Blant de fysiologiske funksjonene til serotonin skiller hemming av magesekresjon , stimulering av glatt muskulatur og sekresjon av hormoner fra hypofysen seg ut . Lave serotoninnivåer hos personer med fibromyalgi forklarer delvis smertene og søvnproblemene. Disse lave nivåene har også vært assosiert med aggressive tilstander , depresjon og angst , og til og med migrene , fordi når serotoninnivået faller, utvider blodårene seg. Det spiller en viktig rolle i lymfocyttproliferasjon avhengig av typen reseptor som stimuleres (5-HT 1A vs. 5-HT 7 ).
Serotonin har en generell modulerende og hemmende effekt på atferd, det påvirker nesten alle hjernefunksjoner, direkte hemmende eller ved å stimulere GABA (gamma-amino-smørsyre). [ 28 ] På denne måten regulerer den tymi, som er den ytre atferden til individet, søvn , seksuell aktivitet , appetitt, døgnrytmer, nevroendokrine funksjoner, kroppstemperatur, smerte, motorisk aktivitet og kognitive funksjoner:
Menneskelig atferd avhenger av mengden lys kroppen mottar per dag. På denne måten, under de mindre solrike årstidene (høst og vinter), oppstår en økning i depresjon og mangel på seksuell stimulering. Når våren og sommeren kommer, betinges serotonin til lyset det mottar fra kroppen, noe som fører til en progressiv økning i velvære og lykke med større seksuell stimulering, som et resultat av konsentrasjonene av denne nevrotransmitteren i hjernen . [ 30 ]
Serotonin kan sies å være "gledehormonet" i tillegg til å være "humørhormonet." [ 31 ] La
oss se dette gjennom et tydelig eksempel. For at ejakulasjon eller orgasme skal oppstå , frigjør hypothalamus oksytocin gjennom hypofysen (et hormon som skilles ut i nevrohypofysen og er også ansvarlig for sammentrekninger under fødsel). Etter ejakulering øker mengden av serotonin i hjernen betraktelig, noe som forårsaker en tilstand av nytelse og ro. [ 32 ]
Etter nytelse oppstår en tilbakemeldingsmekanisme som reabsorberer serotonin. Denne mekanismen stimulerer frigjøringen av hormoner som somatotropin (veksthormon) og prolaktin (virker på brystkjertlene som virker på deres vekst og melkedannelse ) og hemmer utskillelsen av luteiniserende hormoner (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) som de er ansvarlige for å stimulere syntesen av syklisk AMP som igjen stimulerer biosyntesen av sexsteroider . [ 33 ] Denne tilbakemeldingsmekanismen ville ikke vært mulig hvis serotoninopptaket av hypofysen ikke fant sted . [ 34 ] Således
er det kjent at tilstedeværelsen av serotonin produserer nytelse, og reabsorpsjonen av dette nevrohormonet utløser en rekke reaksjoner som stimulerer utskillelsen av hormoner, som igjen produserer minimal vekst og kontrollerer modningen av follikkelovariet , og utskillelse av kjønnshormoner og spermatogenese blant annet.
Serotonin spiller en avgjørende rolle i å regulere kroppsvekten. Siden 1980-tallet har en direkte sammenheng mellom serotoninnivåer og appetittkontroll blitt bekreftet. [ 35 ]
I 2010 ble det publisert en studie [ 36 ] som bekreftet de spesifikke reseptorene som er ansvarlige for å regulere kroppsvekten via serotonin. Serotonin 2C og serotonin 2B reseptorer påvirker appetitten på grunn av en økning eller hemming av aktiviteten til melanokortinreseptorer .