Medisin

Se også: Medisinsk kjemi

Et legemiddel er ett eller flere legemidler integrert i en farmasøytisk form , presentert for salg og industriell eller klinisk bruk, og beregnet for bruk hos mennesker eller dyr, utstyrt med egenskaper som tillater en bedre farmakologisk effekt av dets komponenter for å forebygge, lindre eller forbedre helsetilstanden til syke mennesker, eller for å endre fysiologiske tilstander.

Historikk

Siden de eldste sivilisasjonene har mennesket brukt produkter av vegetabilsk, mineralsk, animalsk opprinnelse eller, i nyere tid, syntetiske produkter som en måte å oppnå bedring i forskjellige sykdommer. [ 1 ] Helsevesenet var i hendene på mennesker som utøvde den doble funksjonen til leger og farmasøyter . De er faktisk leger som forbereder sine egne helbredende midler, noen av dem oppnådde stor berømmelse i sin tid, slik tilfellet er med den greske Galen (130-200 e.Kr.). Fra det kommer navnet Galenica , som den riktige måten å tilberede, dosere og administrere medikamenter. I romersk kultur var det mange måter å administrere stoffene som ble brukt til å kurere sykdommer. Dermed ble electuarene brukt som en blanding av ulike pulvere av medisinske urter og røtter som en porsjon fersk honning ble tilsatt.

Honning, i tillegg til å være stoffet som fungerer som bærer for de aktive ingrediensene, ga preparatet en bedre smak. Noen ganger ble sukker brukt. En sirup ble også brukt , som allerede inneholdt oppløst sukker, i stedet for vann, og det hele ble tilberedt ved å danne en deigaktig masse. Nettopp Galen gjorde den store triacaen berømt som han dedikerte et helt verk til, og som besto av et elektuarium som kom til å inneholde mer enn 60 forskjellige virkestoffer. På grunn av betydningen av Galen i middelalderen, ble det veldig populært i løpet av denne tiden, og sluttet å være autorisert for bruk i Spania på midten av 1900  -tallet . [ 2 ]

Det er nettopp i middelalderen hvor farmasøyten begynte sin virksomhet adskilt fra legen. I sitt apotek gjør han sine magistrale forberedelser, forstått som den individualiserte forberedelsen for hver pasient av de foreskrevne midler, og de er gruppert i laug sammen med legene. I renessansen skjer det en tydeligere adskillelse av farmasøytisk virksomhet fra leger, kirurger og kjøpmenn, samtidig som en revolusjon innen farmasøytisk kunnskap finner sted, som er konsolidert som en vitenskap i moderne tid. Den magistrale formuleringen er grunnlaget for den farmasøytiske aktiviteten sammen med den offisielle formuleringen, på grunn av fødselen og spredningen av farmakopéer og formuleringer, og denne situasjonen fortsetter til andre halvdel av 1800  -tallet . [ 3 ]

Fra dette øyeblikket begynner de spesifikke å dukke opp , som besto av industrielt tilberedte medisiner av farmasøytiske laboratorier. De galeniske formene fikk således ikke ekte fremtreden før rundt 1940, da den farmasøytiske industrien utviklet seg og de begynte å bli produsert i store mengder. Fra da og til i dag har måtene legemidler presenteres på utviklet seg, og mangfoldet vi finner i markedet er veldig stort. [ 4 ]

Farmasøytisk form

Galenisk form eller farmasøytisk form er den individualiserte bestemmelsen som legemidler (aktive ingredienser) og hjelpestoffer (farmakologisk inaktive stoffer) er tilpasset til å utgjøre et legemiddel . [ 5 ] Eller sagt på en annen måte, den eksterne disposisjonen som gis til medisinske stoffer for å lette administreringen.

Det første målet med de galeniske formene er å normalisere dosen av et legemiddel, av denne grunn er de også kjent som doseringsenheter . Først ble de utviklet for å kunne etablere enheter som hadde en fast dose av et legemiddel som en viss patologi kunne behandles med. [ 4 ]

Betydningen av den farmasøytiske formen ligger i det faktum at den bestemmer effekten av medisinen, enten ved å frigjøre den aktive ingrediensen sakte, eller i stedet for større effektivitet i målvevet, unngå skade på pasienten på grunn av kjemisk interaksjon, solubilisere uløselige stoffer , forbedre smaker, forbedre utseende, etc.

Klassifisering

Medisiner er delt inn i fem grupper:

I tillegg kan de motta noen spesifikke kvalifiseringer som:

I henhold til medisinsk resept

I Spania og noen latinamerikanske land dispenseres, distribueres eller selges medisiner utelukkende på apotek . Det er to typer medisiner i henhold til medisinsk resept:

For å forskrive en resept: ARTIKKEL 28 . Den medisinske resepten er dokumentet som blant annet inneholder resepten på ett eller flere legemidler og kan utstedes av:

I. Leger;

II. Homeopater;

III. Tannkirurger;

IV. Veterinærleger, innen deres kompetanse;

V. Praktikanter i sosialtjenesten, fra noen av de tidligere karrierer, og

SAG. Sykepleiere og jordmødre.

Fagpersonene nevnt i denne artikkelen må ha en profesjonslisens utstedt av de kompetente utdanningsmyndighetene. Praktikanter, sykepleiere og jordmødre kan ordinere i henhold til spesifikasjoner fastsatt av sekretariatet.

ARTIKKEL 29 . Den medisinske resepten skal inneholde fullt navn og adresse og profesjonslisensnummer til forskriveren, samt være påført dato og autografsignatur fra utsteder.

ARTIKKEL 30 . Utstederen av resepten vil ved forskrivning angi dose, presentasjon, administrasjonsmåte, behandlingsfrekvens og varighet.

ARTIKKEL 31 . Forskriveren vil foreskrive medisiner i samsvar med følgende:

I. Når det gjelder de som er inkludert i katalogen over utskiftbare generiske medisiner som det refereres til i artikkel 75 i denne forordningen, må du skrive ned det generiske navnet og, hvis du ønsker det, kan du angi det særegne navnet du ønsker, og

II. Når det gjelder de som ikke er inkludert i katalogen referert til i forrige seksjon, kan den utydelig uttrykke den særegne betegnelsen eller de generiske og særegne betegnelsene i fellesskap.

Når det karakteristiske navnet på legemidlet er oppgitt i resepten, må salget eller leveringen av det nøyaktig samsvare med dette navnet, og det kan bare erstattes når det er uttrykkelig autorisert av forskriveren.

I henhold til utnyttelsesretten

Patentet er ikke begrenset til molekylet, men også til formuleringen, produksjonsmekanismen eller assosiasjonen med andre molekyler. Gjennom en rekke patenter klarer farmasøytiske selskaper å forlenge eksklusiviteten til sine kommersielle presentasjoner, selv når tidligere presentasjoner av samme molekyl har blitt utgitt.

De kan produseres fritt av andre laboratorier og har vanligvis en lavere pris. De forskjellige legemiddelbyråene og nasjonale reguleringsorganisasjoner sikrer lik bioekvivalens og biotilgjengelighet for generiske legemidler sammenlignet med de som er referanser.

I henhold til administrasjonsvei

Det er mange måter å klassifisere galeniske former på, avhengig av faktoren vi tar i betraktning: deres fysiske tilstand, administrasjonsveien, opprinnelsen til komponentene, etc. Imidlertid er den mest brukte og mest nyttige fra et medisinsk synspunkt klassifiseringen i henhold til administrasjonsveien som brukes.

Muntlig

De fleste av legemidlene som administreres oralt søker en systemisk virkning, etter en tidligere prosess med enterisk absorpsjon. Faktorer som er avhengige av individet og andre avhengige av medikamentene, griper inn i oral absorpsjon, noe som vil påvirke den større eller mindre effektiviteten til det administrerte medikamentet. På samme måte er den orale ruten en hyppig årsak til farmakologiske interaksjoner , en artikkel som vi anbefaler deg å konsultere for å vite viktigheten av faktorer som pH, inntak eller ikke av mat, type mat, hastighet på tarmtransport eller mange andre som kan påvirke absorpsjonen av et legemiddel.

Sublingual

En spesiell form for oral administrering er den sublinguale ruten . På denne måten brukes normalt tabletter som løses opp under tungen og absorberes direkte. Den har den ulempen at den utelukkende er permeabel for passasje av ikke-ioniske, svært fettløselige stoffer. Dette betyr at bare svært potente terapeutiske legemidler som nitroglyserin eller isosorbid kan administreres på denne måten . Det brukes for å oppnå en rask terapeutisk virkning eller for legemidler som har en høy grad av levermetabolisme, brytes ned av magesaft eller som ikke absorberes oralt. Imidlertid er det også presentasjoner på markedet for brukerens bekvemmelighet. (Se Flas-formuleringen i avsnittet om galeniske innovasjoner).

Parenteral

Biotilgjengeligheten til et parenteralt administrert medikament avhenger av dets fysisk-kjemiske egenskaper, den farmasøytiske formen og de anatomisk-fysiologiske egenskapene til injeksjonsstedet:

Intravenøst _

Det gir rask effekt av stoffet og presis dosering, uten problemer med biotilgjengelighet. Imidlertid kan det presentere alvorlige ulemper, slik som forekomsten av tromboflebitt, så vel som problemer med uforlikelighet mellom to aktive ingredienser administrert sammen i samme rute. Den har den ulempen at den ikke tillater administrering av oljeholdige preparater på grunn av muligheten for å forårsake fettemboli . Produkter som inneholder komponenter som er i stand til å utfelle en hvilken som helst blodkomponent eller hemolysere røde blodlegemer, kan heller ikke brukes.

Intraarteriell rute

Brukes i kjemoterapibehandling av visse kreftformer; Det gjør det mulig å oppnå en maksimal konsentrasjon av stoffet i tumorområdet, med minimal systemisk effekt.

Intramuskulær rute

Det brukes til ikke-absorberbare legemidler oralt eller når det er umulig å administrere legemidlet til pasienten på en annen måte, siden det kan brukes til irriterende stoffer. Tallrike faktorer vil påvirke biotilgjengeligheten av legemidlet via IM-ruten (vaskularisering av injeksjonsområdet, ioniseringsgrad og fettløselighet av legemidlet, injeksjonsvolum, etc.). Denne ruten er mye brukt for administrering av langsomme og forlengede absorpsjonspreparater ("depot"-preparater).

Subkutan rute

Med egenskaper som ligner på den forrige, men siden huden er et mindre vaskulært område, er absorpsjonshastigheten mye lavere. Imidlertid kan nevnte hastighet økes eller reduseres på forskjellige måter. Det kan ikke brukes til irriterende stoffer, da det kan forårsake vevsnekrose.

Andre parenterale ruter

Mindre hyppig brukt er intradermal , intraarachnoid eller intratekal , epidural , intradural , intraossøøs , intraartikulær , peritoneal eller intrakardial .

Preparater for parenteral administrering er sterile formuleringer beregnet på å injiseres eller implanteres i menneskekroppen. Fem av de mest representative er listet opp nedenfor:

  • Injiserbare preparater . De er preparater av den aktive ingrediensen oppløst (" løsning" ), emulgert ( "emulsjon" ) eller dispergert ( "dispersjon" ) i vann eller en passende ikke-vandig væske.
  • Preparater som skal fortynnes før parenteral administrering. Konsentrerte og sterile løsninger beregnet på å injiseres eller administreres ved infusjon etter å ha blitt fortynnet i en passende væske før administrering.
  • Injiserbare preparater for infusjon. De er vandige løsninger eller emulsjoner av en vandig ekstern fase, fri for pyrogener, sterile og så langt det er mulig isotoniske med hensyn til blod.
  • Pulver for ekstempore injiserbare preparater. Sterile faste stoffer, dosert og pakket i definerte beholdere som, raskt etter omrøring, i nærvær av et foreskrevet volum av passende steril væske, gir opphav til praktisk talt klare løsninger, fri for partikler, eller til jevne suspensjoner.
  • Implantater eller pellets. Små sterile tabletter av passende form og størrelse som garanterer frigjøring av virkestoffet over lang tid.

Parenteralt er forsinket eller forlenget frigjøring av de aktive ingrediensene fra injeksjonspunktet mulig. Dette kan oppnås ved å utføre forskjellige galeniske manipulasjoner. En av dem består i å erstatte en vandig løsning med en oljeaktig, i tilfelle den aktive ingrediensen er fettløselig. Den mest klassiske metoden består i å injisere dårlig vannløselige derivater av det aktive prinsippet, i form av amorfe eller krystallinske suspensjoner (f.eks. insulinretardpreparater). Noen ganger kan den aktive ingrediensen også adsorberes på en inert bærer som den vil bli frigjort fra, eller fiksert i form av mikrokapsler, eller inkorporert i liposomer for å vektorisere noen medikamenter og til og med bli kjemisk behandlet (prodrug) for å modifisere egenskapene. fysisk-kjemisk.

Baths

De består i å senke hele eller deler av kroppen i en vandig løsning som visse produkter er tilsatt. De mest brukte er kolloidale bad , som både varme og varme virker beroligende og kløestillende. I tilberedningen blandes en kopp stivelse i en liter vann, og senere tilsettes dette preparatet til badevannet. I oljeaktige bad erstattes stivelse med lett dispergerbare oljer, noe som gir en homogen suspensjon. For tiden brukes saltbad fremfor alt, fremmet av kosmetikkverdenen.

Perkutan eller transdermal

Til tross for det som er sagt om vanskeligheten med å absorbere de aktive ingrediensene, er det alltid en mulighet for at deler av dem vil bli absorbert gjennom huden. Dette fenomenet oppstår med større intensitet i områder hvor huden er mindre keratinisert (ansikt), hvor fuktighet er favorisert (kroppsfolder) eller i mer sensitiv hud som barn. På den annen side, noen ganger, er vi interessert i at den aktive ingrediensen absorberes for å ha sin effekt på et systemisk nivå. Denne ruten er kjent som den perkutane eller transdermale ruten og har spesielle egenskaper.

Transdermale terapeutiske systemer ( TTS ) er doseringsformer designet for å oppnå perkutan tilførsel av aktive ingredienser med en programmert hastighet, eller for en bestemt tidsperiode. Det finnes flere typer transdermale systemer, blant annet:

Depotplastre

Galenisk form som består av et reservoar med en aktiv ingrediens som sakte frigjøres når den påføres huden. Det er ment at stoffet passerer inn i den systemiske sirkulasjonen gjennom huden og ikke aktiviteten til stoffet i selve huden. Disse plastrene gir konstante terapeutiske plasmanivåer av stoffet, så lenge huden forblir intakt. [ 8 ] Selv om de er relativt nye, [ 9 ] har de mange indikasjoner og er gjenstand for kontinuerlig forskning. [ 10 ] , [ 11 ] , [ 12 ] , [ 8 ]

Iontoforese _

Teknikk brukt i fysioterapi som består av introduksjon av et medikament eller aktiv ingrediens (ved bruk av galvanisk strøm eller andre former for strøm avledet fra det) gjennom huden.

Den består i å plassere to elektroder på huden som på grunn av deres polaritet får et ionisk ladet medikament til å passere gjennom huden. Det produseres ved samspillet mellom polariteten til elektroden og den ioniske ladningen til det valgte stoffet (ved å avvise ionene ved polen til samme tegn).

Veiene for introduksjon gjennom huden er fremfor alt: hårsekker, svette og talgkjertler, da de gir mindre motstand mot passasje av stoffer.

På denne måten administreres elektrisk ladede legemidler perkutant, uten å gi generelle effekter på kroppen, siden effektene er lokale.

Inhalert
  • Aerosoler : er enheter som inneholder løsninger eller suspensjoner av en aktiv ingrediens, pakket i et trykksatt system slik at når ventilen aktiveres, frigjøres den aktive ingrediensen i form av mikrodråper, drevet frem av et drivmiddel. De aktive prinsippene som kan formidles i denne galeniske formen er mange:
  • β 2 adrenerge agonister:
  1. Korttidsvirkende: salbutamol , levalbuterol , terbutalin og bitolterol .
  2. Langtidsvirkende : salmeterol , formoterol , bambuterol .

Bruken ved inhalasjon leder oss mot patologiene som vil ha nytte av behandling med aerosoler: [ 13 ]

  • astmatisk krise.
  • Vedlikeholdsbehandling av luftveisallergi eller ekstrinsisk astma .
  • Ved kronisk obstruktiv lungesykdom ( KOLS ) både i vedlikehold og i profylakse av eksaserbasjoner.
  • Tørrpulverinhalatorer - fra medisinen i fast tilstand frigjøres tilstrekkelig små partikler synkront med inspirasjon; kraften ved innånding drar produktet.
  • Forstøvere : dette er enheter som passerer en luftstrøm over en væske som inneholder den aktive ingrediensen i løsning. Ensartede og veldig fine partikler av den aktive ingrediensen (væske) genereres, som blir inspirert sammen med luften som injiseres av forstøveren. Dette systemet lar stoffet trenge dypere inn i luftveiene.
  • inhalasjoner.
  • Oppblåsninger.


Gluten i medisiner

Medisiner, både reseptbelagte og reseptfrie, kan inneholde gluten , mel eller andre avledede produkter, et faktum som er viktig å ta hensyn til hos personer som lider av en glutenrelatert lidelse . [ 14 ]​ [ 15 ]

I Spania krever lovgivningen at tilstedeværelse av gluten skal deklareres i legemiddelprospektet, når det med vilje er tilsatt som hjelpestoff. [ 16 ] Det er imidlertid ikke mulig å vite om et legemiddel inneholder spor av gluten, som utgjør en risiko for cøliaki og bør unngås. [ 16 ] Det er sannsynlig at sporene i dette tilfellet er så små at de ikke utgjør noen risiko, men noen forfattere mener at for å sikre sikker bruk av legemidler bør de spesifiseres i prospekt, merking og teknisk datablad. [ 15 ]​ [ 16 ]

Gjeldende lovgivning i Spania, og i andre land som USA, krever ikke at produsenter analyserer eller deklarerer spor av gluten avledet fra rester under produksjonsprosessen av aktive ingredienser eller hjelpestoffer . [ 16 ] Dessuten kan hjelpestoffer og produksjonsprosesser endres eller ikke være fullstendig beskrevet. [ 17 ]

Gjeldende lovgivning krever kun testing for gluten når hvete-, havre-, bygg- eller rugstivelse brukes som hjelpestoff. [ 16 ] I tilfelle mais-, potet-, risstivelse og deres derivater har blitt brukt, krever det bare å analysere at det ikke er stivelse av annen opprinnelse og spesifisere stivelsen i prospektet, merkingen og det tekniske databladet for legemidlet. og planten den kommer fra. [ 16 ]

Bare noen produsenter utfører kontroller på sluttproduktet og erklærer frivillig at produktene deres er fri for spor av gluten. [ 15 ] [ 17 ]​ Konklusjonene fra Nutrition Working Group ved Official College of Pharmacists of Vizcaya er at ingen laboratorier analytisk verifiserer gluteninnholdet i generiske legemidler de produserer, selv om de sikrer at de overholder gjeldende lovgivning. [ 16 ]

Potensielle kilder til gluten blir ofte ignorert av helsepersonell [ 17 ] og farmasøyter får ikke alltid nødvendig tid og informasjonsressurser. [ 17 ] Derfor blir det pasientens oppgave å forsikre seg om hvorvidt medisinene deres er fri for spormengder av gluten. [ 17 ]​ For å avklare tvil og få nøyaktig informasjon, er den angitte prosedyren å konsultere direkte med laboratoriet. [ 15 ]

Advarsler om legemidler som inneholder glutenholdig kornstivelse

I henhold til artikkel 34 i kongelig resolusjon 1345/2007 og rundskriv 02/2008 fra det spanske byrået for medisiner og helseprodukter , når et legemiddel inneholder stivelse fra hvete, havre, bygg, rug eller noen av dets derivater som hjelpestoff, i tillegg til den obligatoriske erklæringen om deres tilstedeværelse, må følgende informasjon inkluderes: [ 16 ]

• Hvis legemidlet inneholder mindre enn 20 ppm gluten, vil dets tilstedeværelse bli deklarert, men det vil også indikere: "det er egnet for cøliakipasienter" og "pasienter med allergi mot X (annet enn cøliaki) bør ikke ta dette legemidlet ". • Dersom medisinen inneholder mer enn 20 ppm, vil følgende informasjon inkluderes: "dette legemidlet inneholder X stivelse, som tilsvarer 'x' ppm gluten, som bør tas i betraktning av cøliakipasienter" og "pasienter med allergi en X (annet enn cøliaki) bør ikke ta dette stoffet."

Rasjonell produksjon og bruk

Medisiner produseres vanligvis av farmasøytisk industri . Nye legemidler kan patenteres, når legemiddelselskapet har vært den som har undersøkt og lansert det nye legemidlet på markedet. Produksjons- eller lisensrettighetene for hvert nytt legemiddel er begrenset til en periode på mellom 10 og 20 år. Legemidler som ikke er patentert kalles kopimedisiner ; i stedet kalles de som ikke er patentert, men som har en bioekvivalensstudie , godkjent av lokale myndigheter, generiske legemidler .

For å sikre rasjonell bruk av legemidler vedtar det offentlige tiltak for å tilpasse innholdet i alle legemiddelbeholdere til behandlingsvarigheten i klinisk praksis. [ 18 ]

Stabilitetsstudier

Målet med disse studiene er å gi dokumentert bevis på hvordan legemidlets fysiske, kjemiske, mikrobiologiske og biologiske egenskaper varierer over tid under påvirkning av faktorer som temperatur, fuktighet, lys og å etablere passende oppbevaringsforhold og utløpsperiode. .

Stabiliteten til et legemiddel kan defineres som egenskapen til emballasjen i et bestemt materiale for å opprettholde de fysiske, kjemiske, fysisk-kjemiske, mikrobiologiske og biologiske egenskapene innenfor de spesifiserte grensene under lagrings- og brukstiden.

Formene for legemiddelustabilitet er:

  • Kjemi

Solvolose, oksidasjon, dehydrering, racemisering, gruppeinkompatibiliteter.

  • Fysisk

Polymorfisme, fordampning, adsorpsjon.

  • biologiske

Fermentering og generering av giftstoffer

Utløpsdatoer

I 1979 ble det opprettet en lov i USA som ba farmasøytiske selskaper om å sette datoen til hvilken maksimal styrke av stoffet ble garantert. Med andre ord, det indikerer ikke når de ikke lenger er trygge å ta eller når de blir skadelige. De fleste medisiner er svært holdbare og nedbrytes sakte, så de fleste, så lenge de er riktig produsert, opprettholder sin styrke i høye områder lenge etter utløpsdatoen. En Bayer - leder , Chris Allen, sa at aspirinen de lager har en utløpsdato på tre år etter produksjon, men dette kan være enda lenger og det vil fortsatt være i full styrke. Årsaken bak dette ligger i det faktum at de stadig forbedrer formelen for aspirin, og å teste utløp på mer enn 4 år for hver oppdatering ville være urimelig . Imidlertid har det blitt rapportert problemer med medisiner inkludert tetracyklin ; det er også unntak i varighet, for eksempel med nitroglyserin , insulin og noen flytende antibiotika. [ 19 ]​ [ 20 ]

Terapeutisk mål

Legemidler administreres for å oppnå et terapeutisk mål

Den passende konsentrasjonen og dosen som kreves for å oppnå dette målet avhenger blant annet av pasientens kliniske tilstand, alvorlighetsgraden av patologien som skal behandles, tilstedeværelsen av andre medikamenter og interkurrente sykdommer.

Dette krever ikke bare å oppnå en farmakologisk respons og å kunne opprettholde den; derfor er det nødvendig å oppnå passende konsentrasjon av stoffet på virkestedet. For dette er det nødvendig å kjenne dens farmakokinetikk.

På grunn av individuelle forskjeller krever effektiv behandling planlegging av administrering i henhold til pasientens behov.

Tradisjonelt ble dette gjort ved å empirisk justere dosen til det terapeutiske målet var oppnådd.

Imidlertid er denne metoden ofte uegnet på grunn av forsinkelsen i å oppnå effekten eller utseendet av toksisitet. En alternativ tilnærming er å starte administrering i henhold til forventet absorpsjon, distribusjon og eliminasjon hos pasienten og deretter justere dosen i henhold til klinisk respons og ved å overvåke plasmakonsentrasjoner.

Denne tilnærmingen krever kunnskap om legemidlets farmakokinetikk som en funksjon av alder, vekt og de kinetiske konsekvensene av mulige interkurrente sykdommer (nyre, lever, kardiovaskulære eller en kombinasjon av dem).

Grunnleggende farmakokinetiske parametere

Den farmakokinetiske oppførselen til de fleste legemidler kan oppsummeres ved hjelp av noen få parametere. Parametrene er konstante, selv om verdiene deres kan variere fra en pasient til en annen, og i samme pasient i forskjellige situasjoner.

Biotilgjengelighet uttrykker graden av absorpsjon av den systemiske sirkulasjonen.

Absorpsjonskonstanten definerer absorpsjonshastigheten.

Endringer i disse to parameterne påvirker maksimal konsentrasjon, tiden det tar å nå maksimal konsentrasjon og arealet under konsentrasjon-tid-kurven (AUC) etter en enkelt oral dose.

Ved kroniske behandlinger er omfanget av absorpsjon det viktigste målet som det henger sammen med middelkonsentrasjonen, mens omfanget av fluktuasjoner avhenger av absorpsjonskonstanten.

Det tilsynelatende distribusjonsvolumet er den teoretiske kroppsvæsken som legemidlet måtte ha oppløst i for å nå samme konsentrasjon som i plasma. Det brukes til å vite dosen som kreves for å nå en viss konsentrasjon i blodet. Den frie fraksjonen er nyttig fordi den relaterer den totale konsentrasjonen til den frie fraksjonen, som antagelig er mer assosiert med farmakologiske effekter. Det er en nyttig parameter spesielt hvis bindingen til plasmaproteiner endres, for eksempel ved hypoalbuminemi, nyre- eller leversykdom og i interaksjoner på grunn av forskyvning av bindingen til nevnte proteiner. Det tilsynelatende distribusjonsvolumet og den frie fraksjonen er de mest brukte parameterne for studiet av medikamentdistribusjon.

Hastigheten for eliminering av et medikament fra kroppen er proporsjonal med plasmakonsentrasjonen. Parameteren som relaterer begge målingene er total clearance eller clearance, som er summen av renal clearance pluss ekstrarenal eller metabolsk clearance.

Fraksjonen av legemiddel eliminert uendret (i uendret form) er en nyttig parameter for å vurdere den potensielle effekten av nyre- og leversykdommer på legemiddeleliminering. En lav andel indikerer at levermetabolisme er eliminasjonsmekanismen og at leversykdom kan påvirke eliminering av legemidler. Nyrepatologier gir større effekter på kinetikken til legemidler med en høy andel av legemidlet eliminert uendret.

Hastigheten som et medikament fjernes fra blodet med et utskillelsesorgan som leveren kan ikke overstige hastigheten det når det organet med. Det vil si at klarering har en grenseverdi. Når ekstraksjonen er høy, begrenses eliminasjonen av stoffets ankomst i vevet og derfor av dets perfusjon. Når eliminasjonsorganet er leveren eller tarmveggen og legemidlet administreres oralt, kan en del av den administrerte dosen metaboliseres under dens tvungne passasje gjennom vevene til den systemiske sirkulasjonen; Dette er det som kalles den hepatiske førstegangseffekten eller metabolismen.

Derfor, når et stoff har høy ekstraksjon (clearance) i leveren eller tarmveggen, vil biotilgjengeligheten ved oral vei være lav, til det punktet at oral administrering noen ganger kan frarådes. eller krever administrering av en oral dose som er mye høyere enn den ekvivalente parenterale dosen.

Noen eksempler på legemidler har en betydelig førstegangseffekt;

  • alprenolol,
  • hydralazin,
  • isoproterenol,
  • lidokain,
  • meperidin,
  • morfin,
  • nifedipin,
  • nitroglyserin,
  • propranolol,
  • testosteron
  • verapamil.

Eliminasjonskonstanten er en funksjon av hvordan stoffet elimineres fra blodet av utskillelsesorganene og hvordan det fordeles i hele kroppen.

Beta-elimineringshalveringstiden (eller halveringstiden) er tiden det tar før plasmakonsentrasjonen – eller mengden legemiddel i kroppen – reduseres med 50 %.

For de fleste legemidler forblir halveringstiden konstant uavhengig av mengden legemiddel som finnes i kroppen, selv om det finnes unntak (difenylhydantoin, teofyllin og heparin).

Gjennomsnittlig oppholdstid (MPT) er et annet mål på legemiddeleliminering. Det er definert som den gjennomsnittlige tiden et legemiddelmolekyl forblir i kroppen etter rask intravenøs administrering. I likhet med clearance er verdien uavhengig av den administrerte dosen. For legemidler som beskriver et enkeltroms distribusjonsmønster, settes TMP lik den resiproke av eliminasjonskonstanten.

Variabilitet av farmakokinetiske parametere

Mange av variablene som påvirker farmakokinetiske parametere er identifisert, som må tas i betraktning for å tilpasse den administrerte dosen til behovene til hver enkelt pasient. Siden betydelig variasjon ofte vedvarer selv etter dosejustering, er nøye overvåking av medikamentrespons og, i mange tilfeller, av plasmakonsentrasjon nødvendig.

Alder og vekt

For noen legemidler er alders- og vektrelaterte farmakokinetiske endringer nøyaktig etablert. Hos barn og unge (6 måneder til 20 år) korrelerer nyrefunksjonen godt med kroppsoverflaten. For legemidler som hovedsakelig elimineres uendret i urinen, varierer således clearance med alderen i henhold til endringen i kroppsoverflate. Hos personer over 20 år går nyrefunksjonen ned med omtrent 1 % per år. Med disse endringene i betraktning, er det mulig å justere dosen av disse legemidlene i hver alder. Kroppsoverflate har også vist seg å korrelere med metabolsk clearance hos barn, selv om det er mange unntak.

Hos nyfødte og spedbarn er både nyre- og leverfunksjonen ikke fullt utviklet og generaliseringer kan ikke gjøres bortsett fra at det er raske endringer.

Nedsatt nyrefunksjon

Renal clearance av de fleste legemidler varierer proporsjonalt med kreatininclearance, uavhengig av nyrepatologi. Endringen i total clearance avhenger av nyrenes bidrag til den totale eliminasjonen av nevnte legemiddel. Derfor forventes total clearance å være proporsjonal med nyrefunksjonen (kreatininclearance) for legemidler som utelukkende skilles ut uendret og upåvirket for legemidler som elimineres ved metabolisme.

Noen ganger ved nyreinsuffisiens endres det tilsynelatende distribusjonsvolumet. Når det gjelder digoksin, avhenger reduksjonen i distribusjonsvolum av den nedre vevsbindingen. For difenylhydantoin, salisylsyre og mange andre legemidler økes distribusjonsvolumet på grunn av redusert binding til plasmaproteiner.

I situasjoner med fysiologisk stress (f.eks. hjerteinfarkt, kirurgi, ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom) øker konsentrasjonen av akuttfasereaktanten (1-syre glykoprotein). Følgelig øker det bindingen til proteiner av enkelte legemidler av grunnleggende natur som propranolol, kinidin og disopyramid; følgelig reduseres det tilsynelatende distribusjonsvolumet av disse legemidlene.

Leversykdommer forårsaker endringer i metabolsk clearance, men det er ingen gode prediktorer for disse endringene. En dramatisk reduksjon i legemiddelmetabolismen er beskrevet ved levercirrhose. Redusert binding til plasmaproteiner ses ofte ved denne sykdommen på grunn av redusert albuminkonsentrasjon i blodet. Akutt hepatitt viser seg vanligvis med forhøyede serumenzymer, og det er derfor det ikke er assosiert med endret metabolisme.

Andre sykdommer som hjertesvikt, lungebetennelse, hypertyreose og mange andre sykdommer kan også endre farmakokinetikken.

Legemiddelinteraksjoner

Farmakologiske interaksjoner forårsaker endringer i verdiene til de farmakokinetiske parameterne og derfor i den terapeutiske responsen. Interaksjoner er kjent for å påvirke alle parametere. De fleste av dem er gradvise og omfanget avhenger av konsentrasjonen av de to interagerende stoffene. Av alle disse grunnene er de vanskelige å forutsi og dosejustering er komplisert.

Doseavhengighet

I visse tilfeller varierer verdiene til de farmakokinetiske parameterne i henhold til administrert dose, plasmakonsentrasjon eller tid; for eksempel reduksjonen i biotilgjengelighet av griseofulvin med økende dose, på grunn av dens lavere løselighet i øvre gastrointestinale sekret. Et annet eksempel er den uforholdsmessige økningen i steady-state-konsentrasjonen av difenylhydantoin med økende doseringsintervall, fordi difenylhydantoin-metaboliserende enzymer har begrenset evne til å eliminere medikamentet og den vanlige administreringshastigheten nærmer seg maksimal metabolismehastighet. Til slutt, reduksjon av plasmakonsentrasjonen av karbamazepin når det administreres kronisk fordi dette stoffet induserer sin egen metabolisme.

Andre årsaker til doseavhengig kinetisk variasjon er: metning av binding til plasma- og vevsproteiner (fenylbutazon), mettbar sekresjon i nyrene (høye doser penicillin) og mettbar førstegangsmetabolisme i leveren (propranolol).

Narkotika er nesten alltid fremmede forbindelser for kroppen. Som sådan blir de ikke kontinuerlig dannet og eliminert på samme måte som endogene stoffer. Derfor er prosessene med absorpsjon, biotilgjengelighet, distribusjon og eliminering av største betydning for å bestemme utbruddet, varigheten og intensiteten av den farmakologiske effekten.

Absorpsjon

Prosess for medikamenttransport fra administrasjonsstedet til den systemiske sirkulasjonen gjennom minst én cellemembran.

Absorpsjonen av legemidler bestemmes av deres fysisk-kjemiske egenskaper, formuleringer og administreringsveier.

Formene som medisiner presenteres i (f.eks. piller, tabletter, kapsler eller løsninger) består av stoffet og andre ingredienser. Medisiner er formulert for å administreres på forskjellige måter (oral, bukkal, sublingual, rektal, parenteral, topikal og inhalasjon). Et vesentlig krav for at ethvert medikament skal absorberes, er at det er i stand til å løse seg opp. Faste medisiner (f.eks. tabletter) kan brytes ned og desintegreres, men absorpsjon skjer først når den aktive ingrediensen løses opp.

Transport over cellemembraner

Når legemidler kommer inn i kroppen gjennom de fleste administreringsveier (unntatt intravenøs eller intraarteriell), må de krysse flere semipermeable cellemembraner før de når den systemiske sirkulasjonen.

Disse membranene fungerer som biologiske barrierer som selektivt hemmer passasjen av medikamentmolekyler.

Cellemembraner er primært sammensatt av en bimolekylær lipidmatrise som inneholder kolesterol og fosfolipider. Lipider gir membranstabilitet og bestemmer dens permeabilitetsegenskaper. Innebygd i lipidmatrisen er globulære proteinmakromolekyler med variabelt volum og sammensetning. Noen av disse membranproteinene deltar i transportprosessen og kan også fungere som reseptorer for celleregulering.

Narkotika krysser biologiske barrierer

  • passiv diffusjon,
  • forenklet diffusjon
  • Aktiv transport
  • Pinocytose.
Passiv diffusjon

I denne prosessen avhenger transport over cellemembranen av konsentrasjonsgradienten til det oppløste stoffet. De fleste molekyler passerer gjennom membranen ved enkel diffusjon fra et område med høy konsentrasjon (f.eks. gastrointestinale væsker) til et område med lav konsentrasjon (f.eks. blod). Fordi medikamentmolekyler raskt transporteres gjennom den systemiske sirkulasjonen og lett distribueres til et stort volum av kroppsvæsker og vev, er deres konsentrasjon i plasma til å begynne med lav sammenlignet med konsentrasjonen på administrasjonsstedet; denne brede gradienten er drivkraften i prosessen. Netto diffusjonshastighet er direkte proporsjonal med denne gradienten, men den avhenger også av lipidløseligheten, ioniseringsgraden og molekylstørrelsen til medikamentet og av absorpsjonsoverflaten.

Men siden cellemembranen er lipid i naturen, diffunderer lipidløselige medikamenter raskere enn relativt ikke-lipidløselige legemidler. Videre har små molekyler en tendens til å penetrere membraner raskere enn større.

De fleste medikamenter er svake organiske syrer eller baser som er i en ionisert og ikke-ionisert form i vandige medier. Viktigheten av dette konseptet er at den uioniserte fraksjonen vanligvis er fettløselig og lett diffunderer gjennom cellemembraner. Den ioniserte formen kan ikke penetrere membraner like lett på grunn av dens lave lipidløselighet og høye elektriske motstand. Den elektriske motstanden er et resultat av ladningen til molekylet og av de elektrisk ladede gruppene på membranoverflaten. Derfor kan penetrasjonen av et medikament hovedsakelig tilskrives den ikke-ioniserte fraksjonen.

Fordelingen av et ioniserbart medikament over en membran ved likevekt bestemmes av pKa til stoffet, som er den inverse av dissosiasjonskonstanten (når pH og pK er like, er konsentrasjonene av den ioniserte og ikke-ioniserte formen av medikamentet lik) og av pH-gradienten, hvis noen.

I tilfellet med en svak syre, jo høyere pH, jo lavere er forholdet mellom den ikke-ioniserte fraksjonen og den ioniserte fraksjonen. I plasma (pH = 7,4) er forholdet mellom uioniserte og ioniserte former av en svak syre (f.eks. med en pKa på 4,4) 1:1000; i magesaft (pH = 1,4) er forholdet reversert, dvs. 1000:1.

For eksempel:

Når svake syrer, slik som aspirin, administreres oralt, har konsentrasjonsgradienten for den uorganiserte fraksjonen mellom magen og plasma en tendens til å øke, en situasjon som favoriserer diffusjon gjennom mageslimhinnen. Ved likevekt er konsentrasjonene av uionisert medikament i magen og i plasma identiske fordi bare den uioniserte formen kan krysse membraner; konsentrasjonen av ionisert medikament i plasma vil da være omtrent 1000 ganger større enn konsentrasjonen av ionisert medikament i magehulen. For en svak base med en pKa på 4,4 er situasjonen omvendt.

Derfor bør legemidler som er svake syrer (f.eks. aspirin) teoretisk absorberes lettere i et surt medium (som magelumen) enn svake baser (f.eks. kinidin). Imidlertid, uavhengig av ph-en til stoffet, foregår det meste av absorpsjonen i tynntarmen etter omfanget.

Tilrettelagt diffusjon

For visse molekyler (f.eks. glukose) er penetrasjonshastigheten høyere enn forventet på grunn av deres lave lipidløselighet. Det er postulert at det er en bærer som reversibelt kombineres med substratmolekylet på utsiden av cellemembranen og at bærer-substratkomplekset raskt diffunderer over membranen, og frigjør substratet på den indre overflaten av membranen. Denne bærermedierte diffusjonsprosessen er preget av selektivitet og metningsbarhet. Bæreren aksepterer kun substrater med en relativt spesifikk molekylær konfigurasjon, og prosessen begrenses av tilgjengeligheten av bærere. Dette er en mekanisme som ikke krever energi, siden substratet ikke transporteres mot en konsentrasjonsgradient.

Aktiv transport

I tillegg til selektivitet og metningskapasitet, kjennetegnes aktiv transport ved at den krever energiforbruk fra cellen. Substrater kan samle seg inne i cellen mot en konsentrasjonsgradient. Aktive transportprosesser er begrenset til legemidler med strukturell likhet med endogene stoffer. Disse stoffene absorberes vanligvis på bestemte steder i tynntarmen. Aktive transportprosesser er identifisert for ulike ioner, vitaminer, sukkerarter og aminosyrer.

Pinocytose

Den består av oppsluking og opptak av partikler eller væske av en celle. Cellemembranen invaginerer, omslutter partikkelen eller væsken, og smelter deretter sammen for å danne en vesikkel som senere brytes av og migrerer inn i cellen. Denne mekanismen krever også energiforbruk. Pinocytose spiller sannsynligvis en mindre rolle i legemiddeltransport, med unntak av legemidler som er proteiner.

Karakteristikker ved oral administrering

Siden oral administreringsvei er den vanligste administreringsmåten, refererer absorpsjon vanligvis til transport av legemidler over epitelcellemembranene i mage-tarmkanalen.

Absorpsjon etter oral administrering avhenger av forskjeller i luminal pH langs mage-tarmkanalen, på absorpsjonsoverflaten, på vevsperfusjon, på tilstedeværelsen av galle- og slimhinnestrømning og på epitelmembraner.

Syrer absorberes raskere i tarmen enn i magen, noe som tilsynelatende motsier hypotesen om at den uorganiserte formen av et medikament lettere krysser membraner. Imidlertid skyldes dette avviket det store overflatearealet av tynntarmen og den større permeabiliteten til dens membraner.

Munnslimhinnen har et tynt og sterkt vaskularisert epitel som favoriserer absorpsjon, men kontakt skjer vanligvis i for kort tid, selv for medikamenter i løsning, til at absorpsjonen er merkbar. Noen ganger kan stoffet beholdes i lengre tid, slik at absorpsjonen er mer fullstendig, ved å plassere stoffet mellom tannkjøttet og kinnet (bukkal administrering) eller ved å legge det under tungen (sublingualt).

Magen har en relativt omfattende epiteloverflate, men på grunn av det tykke slimhinnelaget og at stoffet er i kontakt i relativt kort tid, er absorpsjonen begrenset.

Siden absorpsjonen av praktisk talt alle legemidler er raskere i tynntarmen enn i magen, er tømmingshastigheten for mage det begrensende trinnet. Mat, spesielt fet mat, langsom magetømming (og absorpsjonshastigheten); dette faktum forklarer hvorfor det anbefales å ta noen medisiner på tom mage når du vil at handlingen skal starte raskt. Nærvær av mat kan øke absorpsjonen hvis stoffet er dårlig løselig (f.eks. griseofulvin); redusere det, hvis stoffet brytes ned i magen (f.eks. penicillin G), eller har liten eller ingen signifikant effekt. I tillegg påvirker aktive ingredienser som svekker gastrisk tømming (f.eks. parasympatholytika) også absorpsjonshastigheten av andre legemidler.

Tynntarmen har det største overflatearealet for absorpsjon i mage-tarmkanalen. I duodenum varierer den intraluminale pH-verdien fra 4 til 5, men den blir gradvis mer alkalisk langs mage-tarmkanalen (i distale ileum er den nærmere 8). Gastrointestinal flora kan inaktivere visse legemidler, og dermed redusere deres absorpsjon og biotilgjengelighet. Redusert blodstrøm (f.eks. ved sjokk) kan redusere konsentrasjonsgradienten over tarmslimhinnen og redusere absorpsjon ved passiv diffusjon. (Redusert perifer blodstrøm endrer også medikamentdistribusjon og metabolisme.)

Tarmtransithastigheten kan påvirke absorpsjonen, spesielt for legemidler som absorberes av aktiv transport (f.eks. B-komplekse vitaminer), legemidler som løses sakte opp (f.eks. griseofulvin) eller de som er for polare (dårlig lipidløselige) til å lett krysses. membraner (f.eks. mange antibiotika). For denne typen medikamenter må transitt være svært sakte for fullstendig absorpsjon.

For medikamentformer med kontrollert frigjøring kan absorpsjon i utgangspunktet skje i tykktarmen, spesielt når frigjøringen av den aktive ingrediensen fra legemiddelformen varer mer enn 6 timer, som er transittiden til tykktarmen.

Løsningsabsorpsjon

Absorpsjonen av legemidler gitt oralt i oppløsning avhenger av deres evne til å overleve farlige "møter" med de mange gastrointestinale sekresjonene, lav pH og potensielt nedbrytende enzymer. Generelt, selv om et medikament er stabilt i tarmmiljøet, går en liten del av det inn i tykktarmen. Dårlig lipofile (lav permeabilitet) legemidler, som aminoglykosider, absorberes sakte fra oppløsning i magen og tynntarmen; For disse legemidlene forventes absorpsjon fra tykktarmen å være enda langsommere, siden absorpsjonsoverflaten er mindre. Følgelig er disse medikamentene ikke kandidater for kontrollerte frigjøringsformer.

Absorpsjon av faste former.

De fleste av legemidlene som administreres oralt presenteres i form av tabletter eller kapsler, hovedsakelig for økonomi, stabilitet og aksept av pasienten. Før de absorberes, må de gå i oppløsning og oppløses. Desintegrering øker overflatearealet til stoffet som kommer i kontakt med gastrointestinale væsker og letter oppløsningen og absorpsjonen av det.

Desintegreringsmidler og andre hjelpestoffer (som løsningsmidler, smøremidler, overflateaktive midler, fikseringsmidler og dispergeringsmidler) tilsettes ofte under legemiddelfremstillingsprosessen for å lette desintegreringsprosessen.

Overflateaktive stoffer øker hastigheten for oppløsning av medikamenter ved å øke dets fukting, løselighet og dispergerbarhet. Blant faktorene som modifiserer eller forsinker desintegreringen av faste former er det overdrevne trykket som utøves ved fremstillingen av tabletten og påføringen av spesielle belegg for å beskytte den mot gastrointestinale fordøyelsesprosesser. Hydrofobe smøremidler (f.eks. Mg-stearat) kan binde den aktive ingrediensen og redusere dens biotilgjengelighet.

Oppløsningshastigheten bestemmer mengden medikament som er tilgjengelig for absorpsjon. Når det går langsommere enn absorpsjonsprosessen, er oppløsning det hastighetsbegrensende trinnet og kan manipuleres gjennom endringer i produktformuleringen.

Partikkelstørrelsesreduksjon brukes ofte for å øke legemiddeloverflatearealet, noe som er effektivt for å øke hastigheten og omfanget av gastrointestinal absorpsjon av et medikament der disse parameterne er begrenset av dets langsomme oppløsning. Faktorer som påvirker oppløsningshastigheten inkluderer om stoffet er i salt-, krystallinsk eller hydratform. For eksempel løses natriumsaltene av svake syrer (som barbiturater og salisylater) opp raskere enn deres tilsvarende syrer, uansett pH i mediet. Visse legemidler er polymorfe, og kan eksistere i amorf form eller i forskjellige krystallinske former. Kloramfenikolpalmitat finnes i to former, men bare én er tilstrekkelig oppløst til at absorpsjon er av klinisk nytte. Når ett eller flere vannmolekyler kombineres med et medikament i krystallinsk form, danner det et hydrat. Løseligheten til hydratet kan være svært forskjellig fra den til den uhydratiserte formen av forbindelsen; således har vannfritt ampicillin en høyere oppløsnings- og absorpsjonshastighet enn dets tilsvarende trihydrat.

Parenteral administrasjon

Direkte administrering av et medikament i blodet (vanligvis intravenøst) sikrer at hele dosen når den generelle sirkulasjonen, men administrering av legemidlet på en måte som krever at det passerer gjennom en eller flere biologiske membraner (intramuskulær eller sc injeksjon) for å nå blodet garanterer ikke fullstendig absorpsjon For proteinmedisiner med MW >20 000 g/mol er passasjen gjennom kapillærmembraner så langsom at etter intramuskulær eller subkutan administrering utføres mesteparten av absorpsjonen gjennom lymfesystemet "som standard". I disse tilfellene er frigjøringshastigheten til den systemiske sirkulasjonen langsom og ufullstendig, siden det er et fenomen med first-pass metabolisme av de proteolytiske enzymene i blodårene.

Fordi kapillærer har en tendens til å være svært porøse, er perfusjon (blodstrøm per gram vev) den avgjørende faktoren for absorpsjonshastigheten for små molekyler. Derfor påvirker injeksjonsstedet absorpsjonen av stoffet; dermed kan absorpsjonshastigheten av diazepam injisert intramuskulært i et område med dårlig blodstrøm være mye langsommere enn etter oral administrering av en dose

Når dårlig løselige syre- eller basesalter injiseres intramuskulært, kan absorpsjonen være forsinket eller uregelmessig. For eksempel er den parenterale formen av difenylhydantoin (fenytoin) en 40 % løsning av natriumsaltet i propylenglykol, med en pH på ca. 12. Når det injiseres intramuskulært, absorberes propylenglykolen og vevsvæsker, som fungerer som en buffer, senkes. pH og produsere et skifte i likevekt mellom den ioniserte formen og den frie syren. Det er da den frie syren, som er lite løselig, utfelles. Følgelig er oppløsning og absorpsjon svært langsom (mellom 1 og 2 uker).

Skjemaer for kontrollert utgivelse

Former med forsinket frigjøring er designet for å redusere administreringsfrekvensen og fluktuasjoner i plasmakonsentrasjoner, og dermed oppnå en jevn farmakologisk effekt. I tillegg er den lavere administreringsfrekvensen mer behagelig for pasienten og kan forbedre etterlevelsen av resepter. I prinsippet er de passende legemidlene for denne typen farmasøytiske former de som krever hyppig dosering på grunn av deres korte eliminasjonshalveringstid og den korte varigheten av deres effekt.

Orale former med vedvarende frigjøring er ofte utformet for å opprettholde terapeutiske konsentrasjoner av stoffet i 12 timer eller lenger. Absorpsjonshastigheten kan kontrolleres på forskjellige måter: ved å belegge legemiddelpartiklene med voks eller andre vannuløselige stoffer, ved å lukke den aktive ingrediensen i en matrise hvorfra den sakte frigjøres langs mage-tarmkanalen, eller ved å kompleksbinde legemidlet og ionebytterharpikser.

Aktuelle former med vedvarende frigjøring er designet for tilstedeværelse av stoffet i lengre perioder. For eksempel gir diffusjon av klonidin gjennom en membran vedvarende medikamentfrigjøring i 1 uke, og en nitroglyserinimpregnert polymer festet til en klebende bandasje gir kontrollert frigjøring i 24 timer. Medisiner til transdermal levering må ha tilstrekkelige egenskaper for hudpenetrering og høy styrke, siden penetrasjonshastigheten og absorpsjonsområdet er begrenset.

Mange preparater for parenteral, ikke-intravenøs administrering er blitt formulert for å gi vedvarende plasmakonsentrasjoner. Når det gjelder antibiotika, oppnår intramuskulær injeksjon av uløselige salter (f.eks. penicillin G-benzathin) klinisk nyttige farmakologiske effekter over lange tidsperioder. Andre medikamenter er formulert som suspensjoner eller løsninger i ikke-vandige bærere. Således kan for eksempel insulin injiseres som en krystallinsk suspensjon for å oppnå en forlenget effekt; amorft insulin, med en større oppløsende overflate, har en raskt innsettende effekt og kort varighet.

Bioekvivalens og biotilgjengelighet

Biotilgjengelighet er andelen aktiv ingrediens (medikament eller metabolitt) som kommer inn i den generelle sirkulasjonen og derfor når virkningsstedet, samt hastigheten dette skjer med.

Mens de fysisk-kjemiske egenskapene til et legemiddel betinger dets absorpsjonspotensial, er egenskapene til den farmasøytiske formen (dets design og produksjon) de viktigste determinantene for biotilgjengeligheten. Forskjeller i biotilgjengelighet mellom ulike formuleringer av samme legemiddel kan være klinisk relevante.

Konseptet med ekvivalens mellom formuleringene av et legemiddel er viktig når man skal bestemme den mest hensiktsmessige behandlingen i hver situasjon.

Begrepet kjemisk (eller farmasøytisk) ekvivalent refererer til legemidler som inneholder samme aktive ingrediens i samme mengde og som oppfyller offisielle standarder; Imidlertid kan de inaktive ingrediensene i legemidlene være forskjellige.

Ordet bioekvivalens gjelder kjemiske ekvivalenter som, administrert til samme person etter samme tidsplan, oppnår lignende konsentrasjoner i plasma og vev. Terapeutiske ekvivalenter betegner to medikamenter som, administrert til samme person og med samme regime, gir i hovedsak samme terapeutiske eller toksiske effekt. Bioekvivalente legemidler antas å være terapeutisk likeverdige.

Noen av de terapeutiske problemene (f.eks. toksisitet, tap av effekt) som oppstår i løpet av langvarig behandling, når sykdommen ble kontrollert med én legemiddelformulering, skyldes ofte bytte til ikke-ekvivalente erstatninger. (som i tilfelle av digoksin eller difenylhydantoin).

Terapeutisk ekvivalens er noen ganger mulig selv om det er variasjoner i biotilgjengelighet. For eksempel er den terapeutiske indeksen (forholdet mellom den maksimalt tolererte dosen og den minste effektive dosen) av penicillin så bred at moderate forskjeller i plasmakonsentrasjon på grunn av forskjeller i biotilgjengelighet av penicillinformuleringer kanskje ikke påvirker terapeutisk effekt eller legemiddelsikkerhet. Tvert imot, hvis det var et medikament med en relativt smal terapeutisk indeks, ville forskjellene i biotilgjengelighet vært avgjørende.

Biotilgjengelighet avhenger også av andre faktorer, for eksempel de som er relatert til fysiologien og patologiene — de viktigste og assosierte — til pasienten.

Dette konseptet er viktig for å forklare hvorfor legemidler ikke alltid har samme effekt

Hastigheten som et medikament absorberes med er en viktig faktor selv når legemidlet er fullstendig absorbert. Det kan være for sakte å nå en terapeutisk plasmakonsentrasjon eller så raskt at toksiske konsentrasjoner nås etter hver dose.

Årsaker til lav biotilgjengelighet

Når et medikament oppløses raskt fra formuleringen og lett krysser membraner, har absorpsjonen en tendens til å være fullstendig ved de fleste administreringsveier. Dette er ikke alltid tilfellet for oralt administrerte legemidler Før det når vena cava, må et legemiddel reise ned i mage-tarmkanalen og gjennom tarmveggen og leveren, som er steder hvor legemidler vanligvis metaboliseres; derfor kan legemidlet metaboliseres før det når den systemiske sirkulasjonen. Denne årsaken til lav biotilgjengelighet kalles first-pass metabolisme. Mange legemidler har lav biotilgjengelighet på grunn av høy first-pass metabolisme. I mange tilfeller (f.eks. isoproterenol, noradrenalin, testosteron) er ekstraksjonen i disse vevene så fullstendig at biotilgjengeligheten er praktisk talt null. For legemidler med aktive metabolitter avhenger imidlertid de terapeutiske konsekvensene av denne førstegangseffekten av medikamentets eller metabolittens bidrag til ønskelige eller toksiske farmakologiske effekter.

Dårlig biotilgjengelighet er vanlig i formuleringer for oral administrering av dårlig vannløselige legemidler, som absorberes svært sakte. Når absorpsjonen er langsom eller ufullstendig, kan flere faktorer påvirke biotilgjengeligheten enn når absorpsjonen er rask eller fullstendig. I det første tilfellet kan man forvente en mye mer variabel terapeutisk respons.

Utilstrekkelig oppbevaring av legemidler i mage-tarmkanalen er en av de vanligste årsakene til dårlig biotilgjengelighet. Når et legemiddel inntas forblir det ikke i mage-tarmkanalen i mer enn 1-2 dager og i tynntarmen finnes det kun i 2-4 timer. Hvis medikamentet ikke løser seg lett eller hvis det ikke er i stand til å krysse tarmepitelet (polare medikamenter, sterkt ionisert), kan tiden det forblir på absorpsjonsstedet være utilstrekkelig. I disse tilfellene er biotilgjengeligheten ikke bare lav, men har en tendens til å være svært variabel. I tillegg kan andre faktorer som alder, kjønn, aktivitet, genetisk fenotype, stress, sykdom (f.eks. achlorhydria, malabsorpsjonssyndromer) eller tidligere gastrointestinale kirurgi endre og til og med øke forskjellene i biotilgjengelighet.

Reaksjoner som konkurrerer med absorpsjon kan redusere biotilgjengeligheten. De kan være kompleksdannelse (f.eks. mellom tetracyklin og flerverdige metallioner), hydrolyse på grunn av magesyre eller fordøyelsesenzymer (f.eks. hydrolyse av penicillin og kloramfenikolpalmitat), konjugering i tarmveggen (f.eks. isoproterenolsulfokonjugering), adsorpsjon av andre legemidler (f.eks. digoksin og kolestyramin), og metabolisme av tarmmikrofloraen.

Biotilgjengelighetsestimat

Analyse av biotilgjengelighet fra plasmakonsentrasjon versus tidsdata krever typisk 3 målinger: den maksimale (topp) plasmakonsentrasjonen av stoffet, tidspunktet da denne maksimale konsentrasjonen vises, og området under plasmakonsentrasjon-tid-kurven.

Plasmakonsentrasjonen øker med økende hastighet og grad av absorpsjon; når hastigheten for medikamenteliminering er lik absorpsjonshastigheten, nås toppen.

Bestemmelser av biotilgjengelighet basert på maksimal plasmakonsentrasjon kan være misvisende, siden eliminering starter umiddelbart etter at stoffet kommer inn i sirkulasjonen. Tidspunktet da plasmatoppen nås avhenger av absorpsjonshastigheten; faktisk er det den mest brukte indeksen for å måle denne parameteren. Jo langsommere absorpsjonen er, jo senere vil toppen nås.

Imidlertid er den maksimale toppen ofte ikke en absolutt definitiv indeks, siden det er en punktlig verdi, som avhenger av frekvensen av blodprøvetaking og, i tilfelle konsentrasjonene nær toppen beskriver en kurve relativt flat, fra reproduserbarheten av resultatene. . Husk at blodkonsentrasjonen av et legemiddel ofte ikke er en tilstrekkelig indeks for konsentrasjonen på virkestedet.

Enkeltdose vs. flere doser

Selv om for å måle absorpsjonshastigheten gir en enkelt administrering flere data enn flere administreringer, kan biotilgjengelighet måles etter enkeltadministrasjoner eller etter gjentatte administreringer.

Studiet av farmakokinetiske parametere etter flere doser har noen fordeler, som å tillate en mer nøyaktig representasjon av den vanlige kliniske situasjonen. Plasmakonsentrasjoner høyere enn de oppnådd med en enkelt dose oppnås normalt, noe som letter bestemmelsen.

Etter gjentatt dosering med jevne intervaller over en periode tilsvarende 4-5 beta eller eliminasjonshalveringstider, bør plasmakonsentrasjonen nå steady state (mengden absorbert legemiddel er lik mengden legemiddel eliminert ved hvert doseringsintervall).

For legemidler som skilles ut uendret (umetabolisert) i urinen, kan biotilgjengelighet estimeres ved å måle den totale mengden legemiddel som skilles ut etter en enkelt administrering. Ideelt sett bør urin samles opp over en periode som tilsvarer 7-10 beta-elimineringshalveringstider for å gjenvinne absorbert legemiddel fullt ut. Ved flere doser kan biotilgjengeligheten bestemmes ved å måle uendret medikament i urin over 24 timer under steady-state forhold.

Distribusjon

Etter å ha nådd den generelle sirkulasjonen, passerer stoffet inn i kroppens vev. Distribusjonen er vanligvis ujevn på grunn av forskjeller i blodperfusjon, grad av vevsbinding, regionale variasjoner i pH og ulik permeabilitet av cellemembraner.

Hastigheten av medikamentpenetrering i vev avhenger av blodstrøm, vevsmasse og forholdet mellom medikament i blod og vev.

I rikt vaskulariserte områder nås distribusjonslikevekt (innstrømnings- og utstrømningshastigheter er like) mellom plasma og vev raskere enn i dårlig perfuserte områder, med mindre diffusjon gjennom membraner er et hastighetsbegrensende trinn. Etter å ha nådd likevektsfordeling, reflekteres medikamentkonsentrasjoner (frie og proteinbundne, se senere) i vev og ekstracellulær væske av plasmakonsentrasjon. Metabolisme og utskillelse skjer samtidig med distribusjon, og bestemmer en dynamisk og kompleks prosess.

Tilsynelatende distribusjonsvolum

Volumet av væske som legemidlet ser ut til å være distribuert eller fortynnet i kalles det tilsynelatende distribusjonsvolumet (kroppsvolumet som legemidlet måtte ha oppløst i for å nå samme konsentrasjon som i plasma). Denne parameteren gir informasjon om forventet plasmakonsentrasjon for en spesifikk dose og også om nødvendig dose av legemidlet for å oppnå en spesifikk konsentrasjon. Det tilsynelatende distribusjonsvolumet gir imidlertid ikke data om det spesifikke distribusjonsmønsteret. Hvert medikament er fordelt i kroppen på en bestemt måte. Noen har en tendens til å sikte mot fettvev, andre forblir i den ekstracellulære væsken, og atter andre binder seg ivrig til spesifikt vev, som lever eller nyre.

Mange sure legemidler (f.eks. warfarin og salisylsyre) er sterkt proteinbundet og har derfor et lite tilsynelatende distribusjonsvolum. Mange grunnleggende stoffer (som amfetamin og meperidin) tas ivrig opp av vev og distribusjonsvolumet er større enn volumet til hele kroppen.

Proteinbundet legemiddel

Graden av distribusjon av legemidler i vev avhenger av deres binding til plasmaproteiner og til ulike vevskomponenter.

Plasmaproteinbinding

Legemidler transporteres i blodet dels i oppløsning (som fritt, ubundet legemiddel) og dels bundet til ulike blodkomponenter (proteiner og blodceller).

Hoveddeterminanten for forholdet mellom bundet og fritt medikament er den reversible interaksjonen mellom legemidlet og proteinet det binder seg til; denne interaksjonen følger massehandlingens lov.

Mange plasmaproteiner kan samhandle med legemidler. De viktigste er albumin, a1-syreglykoprotein og lipoproteiner. Sure legemidler har en tendens til å binde seg til albumin, mens grunnleggende legemidler har en tendens til å binde seg til en eller begge av de to sistnevnte.

Siden bare fritt medikament kan gjennomgå passiv diffusjon inn i vev og ekstravaskulære steder der den farmakologiske effekten utøves, reflekterer konsentrasjonen av fritt medikament bedre konsentrasjonen av medikamentet på virkningsstedet og derfor effektene.

Den frie fraksjonen (andel av fritt medikament i forhold til den totale konsentrasjonen) er en mer nyttig parameter enn den bundne fraksjonen. Binding til plasmaproteiner påvirker fordelingen og det tilsynelatende forholdet mellom farmakologisk aktivitet og den totale plasmakonsentrasjonen av legemidlet. Ved høye legemiddelkonsentrasjoner nærmer mengden bundet medikament seg en øvre grense, avhengig av antall tilgjengelige bindingssteder.

Derfor sies fikseringen å være mettbar. Mettbarhet er grunnlaget for forskyvningsinteraksjoner mellom legemidler.

Fiksering til vev

Legemidler kan binde seg til mange stoffer i tillegg til proteiner. Denne bindingen kan være svært spesifikk, slik tilfellet er med bindingen av klorokin til nukleinsyrer. Vevsbinding involverer vanligvis assosiasjon av medikamentet med et makromolekyl i et vandig medium. En annen type assosiasjon som antyder vevsbinding er fordelingen av stoffet i kroppsfett. Siden fettvevet er dårlig perfundert, forlenges tiden som kreves for å nå likevekt i det.

Legemiddelreservoar

Akkumulering i vev eller kroppsrom kan forlenge medikamentretensjon i plasma og dets handlinger fordi vevet fungerer som et reservoar. Når plasmakonsentrasjonen avtar, frigjøres det lagrede stoffet i sirkulasjonen. Plasseringen av virkestedet og relative forskjeller i vevsfordeling kan også være viktig. Bedøvelsesinduktoren tiopental, et tiobarbiturat, er et eksempel på et medikament hvis lagring i vevsreservoarer i utgangspunktet forkorter dens farmakologiske effekt, men etter gjentatt administrering forlenger den. Tiopental er et svært lipidløselig hypnotisk middel og distribueres raskt i hjernen etter en enkelt intravenøs injeksjon. Konsentrasjonen i hjernen øker på 1 til 2 minutter, og avtar deretter raskt i hjernen og saktere i plasma. Hypnose slutter når stoffet omfordeles fra hjernen til plasmaet og til det langsommere perfuserende vevet, muskler og fett. Imidlertid, hvis plasmakonsentrasjoner bestemmes lenge nok, kan en tredje distribusjonsfase observeres, som representerer den langsomme frigjøringen av legemiddel akkumulert i fettvev. Kontinuerlig administrering av tiopental betyr at store mengder medikament lagres i fettvev, noe som forlenger den hypnotiske effekten.

Noen legemidler akkumuleres i cellene i konsentrasjoner som er høyere enn de som oppnås i den ekstracellulære væsken. Denne akkumuleringen involverer vanligvis medikamentbinding til cellulære proteiner, fosfolipider eller nukleinsyrer. Antimalariamidler som klorokin skiller seg ut for sin bemerkelsesverdige intracellulære binding, slik at de kan nå intracellulære konsentrasjoner i leukocytter og leverceller tusenvis av ganger høyere enn plasmakonsentrasjoner. Det lagrede medikamentet er i likevekt med plasmaet og går tilbake til plasmaet etter hvert som det elimineres fra kroppen.

Blod-hjerne-barriere

Legemidler når CNS ved kapillærsirkulasjon og gjennom CSF. Selv om hjernen mottar en betydelig andel av minuttvolumet (ca. 1/6), er distribusjonen av medikamenter i hjernen begrenset. Noen lipidløselige medikamenter (som thiopental) kommer inn og utøver sin effekt raskt, men mange andre – spesielt de mer vannløselige – kommer langsommere inn i hjernen. Endotelcellene i hjernekapillærene er tettere bundet til hverandre enn de i de andre kapillærleiene i kroppen; dette bidrar til sakte penetrasjon av vannløselige stoffer. En annen viktig barriere for vannløselige legemidler er cellene i glialvev (astrocytter) som danner en kappe festet til basalmembranen til kapillærendotelet.

Det kapillære endotelet og den astrocytiske kappen utgjør blod-hjerne-barrieren. Denne barrieren er det som gir de differensielle egenskapene til permeabilitet mellom disse vevene og de i resten av kroppen, der barrieren tilsvarer kapillærveggen og ikke til parenkymcellen. Dermed klarer ikke polare forbindelser å trenge gjennom hjernen, men kan få tilgang til interstitiell væske i de fleste andre vev. Konseptet med blod-hjerne-barrieren ble definert etter observasjonen at polare fargestoffer kunne trenge gjennom de fleste vev, men ikke CNS.

Legemidler kan passere direkte inn i ventrikulær CSF gjennom choroid plexus og få tilgang til hjernevev ved passiv diffusjon fra CSF. Choroid plexus er også et sted for aktiv transport av organiske syrer (som penicillin) fra CSF til blodet.

Hovedfaktorene som bestemmer penetrasjonshastigheten til CSF eller andre celler er graden av proteinbinding, graden av ionisering og lipid/vann-fordelingsforholdet til forbindelsen. Penetrasjonshastigheten inn i hjernen er lav for legemidler som er sterkt proteinbundet. Ved ioniserte svake syrer og baser er penetrasjonen så langsom at den anses som praktisk talt ikke-eksisterende.

I andre vev i kroppen er perfusjon hoveddeterminanten for distribusjonshastigheten, men CNS er så godt perfusert at permeabilitet ofte er den viktigste faktoren. I dårlig perfusert vev (f.eks. muskel- og fettvev) er imidlertid distribusjonen markant forlenget, spesielt hvis vevet har høy affinitet for stoffet.

Eliminering eller segregering

Summen av prosesser som fører til forsvinning (ved metabolisme og utskillelse) av stoffet fra kroppen.

Metabolisme

Leveren er hovedorganet der legemiddelmetabolismen (kjemiske modifikasjoner) skjer, men det er ikke det eneste. Noen metabolitter har farmakologisk aktivitet (se tabell 298-2). Når den administrerte substansen er inaktiv, men gir opphav til en aktiv metabolitt, kalles den administrerte forbindelsen et prodrug, spesielt hvis den er designet for å effektivt frigjøre det aktive prinsippet.

Metabolske reaksjoner

Legemiddelmetabolisme involverer et bredt spekter av kjemiske reaksjoner:

  • oksidasjon,
  • reduksjon,
  • hydrolyse,
  • hydrering,
  • konjugasjon,
  • kondensasjon
  • isomerisering.

Enzymene som er involvert i disse reaksjonene er tilstede i mange vev, men er generelt mer konsentrert i leveren. For mange legemidler skjer metabolismen i to faser. Fase I-reaksjoner involverer dannelsen av en ny funksjonell gruppe eller en deling av molekylet (oksidasjon, reduksjon, hydrolyse); dette er ikke-syntetiske reaksjoner.

Fase II-reaksjoner involverer konjugering med en endogen forbindelse (f.eks. glukuronsyre, sulfat, glycin); Dette er derfor syntetiske reaksjoner. Metabolittene som dannes i syntetiske reaksjoner er mer polare og skilles lettere ut av nyrene (i urinen) og av leveren (i gallen) enn de som dannes ved ikke-syntetiske reaksjoner. Noen legemidler gjennomgår metabolismeprosesser av begge typer. Selv om de kalles fase I og II, er det, som man kan se, en funksjonell, ikke-sekvensiell klassifisering av legemiddelmetabolismereaksjoner.

Det viktigste enzymsystemet for fase I-metabolisme er cytokrom P-450, en superfamilie av mikrosomale enzymer som katalyserer oksidasjonsreaksjoner til mange legemidler ved deres evne til å overføre elektroner.

Elektroner er bidratt av NADPH-cytokrom P-450 reduktase, et flavoprotein som overfører elektroner fra NADPH (den reduserte formen av nikotinamid adenindinukleotidfosfat) til cytokrom P-450. Cytokrom P-450-enzymer er gruppert i 14 pattedyrgenfamilier som deler identiske sekvenser og 17 underfamilier. De er navngitt med et rotsymbol (CYP), etterfulgt av et arabisk tall for familien, en bokstav for underfamilien og et annet arabisk tall for det spesifikke genet.

Enzymene til underfamiliene 1A, 2B, 2C, 2D og 3A er de viktigste i pattedyrmetabolismen. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4 er de viktigste i menneskelig metabolisme. Enzymspesifisitet hjelper til med å forklare mange legemiddel-interaksjoner. Flere eksempler på legemidler som interagerer med spesifikke enzymer i cytokrom P-450-komplekset er oppført i tabell 298-3 (se også legemiddelinteraksjoner, kap. 301). Genetiske forskjeller mellom pasienter kan endre den kliniske responsen.

Konjugering

Glukuronokonjugering er den vanligste fase II-reaksjonen, og den er den eneste som forekommer i det hepatiske mikrosomale enzymsystemet. Glukuronider skilles ut i gallen og elimineres i urinen. Kloramfenikol, meprobamat og morfin er noen eksempler på legemidler som metaboliseres av denne veien.

Konjugering med aminosyrer, som glutamin og glycin, produserer metabolitter (f.eks. salisylursyre, fra konjugeringen av salisylsyre og glycin) som lett skilles ut i urinen, men som vanligvis ikke skilles ut i gallen. Acetylering er den viktigste metabolske veien for sulfonamider. Hydralazin, isoniazid og prokainamid gjennomgår også acetylering. Sulfokonjugering er reaksjonen mellom fenol- eller alkoholgrupper og et uorganisk sulfat, delvis avledet fra svovelholdige aminosyrer som cystein. Sulfatesterne som oppnås på denne måten er polare og skilles raskt ut i urinen. Noen eksempler på sulfatdannende legemidler er: acetaminofen, østradiol, metyldopa, minoksidil og tyroksin. Metylering er den viktigste metabolske veien for inaktivering av enkelte katekolaminer. Niacinamid og tiouracil gjennomgår også metyleringsprosesser.

Endringer på grunn av alder

Nyfødte har bare et delvis utviklet hepatisk mikrosomalt enzymsystem og har følgelig noen problemer med å metabolisere mange legemidler (f.eks. heksobarbital, fenazetin, amfetamin og klorpromazin). Erfaring med kloramfenikol hos nyfødte viser tydelig de alvorlige konsekvensene som kan oppstå ved å bremse glukuronokonjugeringen. Ekvivalente doser i mg/kg kloramfenikol, godt tolerert av eldre pasienter, kan forårsake alvorlig toksisitet hos nyfødte (grå babysyndrom), assosiert med tilstedeværelse av høye plasmanivåer av kloramfenikol i lang tid.

Metabolsk kapasitet er også ofte redusert hos eldre pasienter; denne reduksjonen varierer avhengig av stoffet og er ikke så alvorlig som hos nyfødte.

Resirkulert

Når behandlingen de ble foreskrevet for er fullført, må legemidlene deponeres på et rent sted, siden vilkårlig deponering av dem sammen med resten av avfallet kan skade miljøet alvorlig.

SIGRE-initiativet (Spania)

Med sikte på å lukke legemidlenes livssyklus riktig , har legemiddelindustrien lansert SIGRE Medisin og Miljø ( Integrated System for Management and Collection of Containers ) , i samarbeid med apotek og distribusjon av sektoren, noe som gjør det enklere for innbyggerne å avhende av rester av medisiner og deres emballasje komfortabelt, men med alle helse- og miljøgarantier, gjennom SIGRE Point som ligger i apotek.

Ifølge deres data genereres det 6,2 kg medikamentavfall for hver 1000 innbygger. Det forstås med gjenværende eller utgåtte medisinrester og deres beholdere, unntatt gasbind, nåler og kuttere, proteser, termometre, batterier, røntgenstråler og laboratoriereagenser.

Gjenvinning på riktig måte fører til besparelser i energi, utslipp og råvarer, bortsett fra å hindre opptreden av avfall og forurensende elementer i rensevannet, i gatene eller på deponier.

Behandlingen mottatt av dette avfallet i Spania er:

  1. Legemiddelavfall samles inn fra SIGRE Points og transporteres til SIGRE Drug Packaging and Waste Treatment Plant.
  2. I dette anlegget utføres triage for å skille de forskjellige materialene som utgjør medisinen: papp, papir, plast, ...
  3. De resirkulerbare materialene til beholderne leveres til spesialiserte gjenvinningsenheter, mens rester av medisiner og beholdere som ikke kan resirkuleres sendes til autoriserte ledere for energigjenvinning eller kontrollert deponering.

Forskrifter

Spania

Opplysningene som fremgår av merkingen av legemidler, både på ytteremballasjen og på primæremballasjen, samt de symboler, akronymer og forklaringer som de skal inneholde, er definert i vedlegg III og IV til kgl. resolusjon 1345/2007, av 11. oktober, som regulerer autorisasjonsprosedyre, registrering og utleveringsvilkår for industrielt fremstilte legemidler til mennesker. [ 21 ]​ [ 22 ]​ [ 23 ]​ [ 24 ]​ [ 25 ]​ [ 26 ]

Den dominikanske republikk

Før de distribueres her i landet må alle legemidler ha et sanitærregister. For å få den sanitære registreringen i Den dominikanske republikk, er det nødvendig å få tillatelse eller autorisasjon fra statssekretæren for folkehelse i helsedepartementet. I Den dominikanske republikk, for å starte markedsføring av mat, farmasøytiske produkter, husholdningsprodukter og produkter for personlig pleie. I henhold til ovenstående må produsenten oppfylle visse krav for å få det sanitære registeret før han fortsetter med registrering av produkter, inkludert:

Registrer hos helsedepartementet et autorisert distribusjonsselskap (dominikansk selskap eller et datterselskap av en produsent innlemmet under dominikansk lov). I alle fall, for å få det sanitære registeret, kan produsenten bestemme seg for å innlemme et selskap i henhold til lovene i Den dominikanske republikk for å representere det og distribuere produktene i landet og dermed unngå alle forpliktelsene fastsatt i lov 173 om markedsføring og distribusjon av produkter som gir høy kompensasjon til dominikanske distributører i tilfelle heving (oppsigelse) av distribusjonskontrakten av produsenten.

Se også

Referanser

  1. ↑ Albarracin, A. et. til. 1984 Medisinens historie. Vol. I. Ed. Doyma SA Barcelona. 99 sider
  2. ↑ Mª del Carmen French Causapé Samlingen av medisiner.
  3. ↑ Lastres, JL Direktør for Institutt for farmasi og farmasøytisk teknologi. Det farmasøytiske fakultet - Complutense University of Madrid. på nettsiden til fakultetet for farmasi og biokjemi ved universitetet i Buenos Aires.
  4. ↑ a b Domínguez-Gil, Alfonso. Professor i farmasøytisk teknologi ved Universitetet i Salamanca, snakker til magasinet Estar bien, digital utgave, 8. oktober 2008, nr. 71 Arkivert 22. juli 2011 på Wayback Machine .
  5. ↑ Lov 29/2006 om garantier og rasjonell bruk av medisiner og helseprodukter, i Spania.
  6. ↑ «Medisin. Dictionary of the Spanish Language (22. utgave). Madrid: Royal Spanish Academy; 2001." . 
  7. ↑ Carranza, Francisco; Machuca, Manuel; Baena, Maria Isabel; Martinez-Martinez, Fernando (2006). «Tilgjengelighet og sameksistens av farmasøytiske reklamespesialiteter med andre spesialiteter av samme sammensetning» . Pharmaceutical Care Spania 8 (2): 46-54 . Hentet 24. januar 2020 . 
  8. ↑ a b Marcotegui Ros, F. Transdermale terapeutiske systemer . Farmakoterapeutisk informasjonsbulletin fra Navarra. Vol. 1 nr. 3. 1993. Tilgjengelig på [1]
  9. ^ "FDA godkjenner scopolamin-plaster for å forhindre perioperativ kvalme" . Food and Drug Administration . Arkivert fra originalen 16. februar 2007 . Hentet 12. februar 2007 . 
  10. ↑ Rodriguez, R., Daza, P. og Rodriguez, MF Bruk av transdermal buprenorfin i lindring av kreftsmerter. pastor oberst Anest. [på nett]. okt/des 2006, vol.34, nr.4 [søkt 2008. oktober 10], s.253-257. Tilgjengelig på [2] . ISSN 0120-3347 .
  11. ↑ International Patent Classification CIP 2007. Se i
  12. ↑ Rapport L. Novartis 2008. Tilgjengelig på
  13. ↑ British Thoracic Society & Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Britisk retningslinje for behandling av astma . Retningslinje nr. 63. Edinburgh: SIGN; 2004. ( HTML arkivert 18. juni 2006, på Wayback Machine ., Full PDF arkivert 24. juli 2006, på Wayback Machine ., Sammendrag PDF arkivert 24. juli 2006, på Wayback Machine .)
  14. ↑ Dag L, Augustin MA, Batey IL, Wrigley CW (2006). "Hvete-gluten bruk og industribehov" . Trends in Food Science & Technology (Review) 17 (2): 82-90. doi : 10.1016/j.tifs.2005.10.003 . 
  15. ↑ a b c d National Institutes of Health (USA) (juni 2016). "Behandling for cøliaki" . Hentet 9. juni 2017 . 
  16. ↑ a b c d e f g h Pérez-Díez C, Guillén-Lorente S, Palomo-Palomo P (13. mai 2017). "[Hvilke medisiner bør foreskrives til en pasient med cøliaki?]" . Semergen (Anmeldelse). S1138-3593(17)30038-2. PMID  28511881 . doi : 10.1016/j.semerg.2017.01.012 . 
  17. ↑ abcde King AR ; _ _ University of Kansas Drug Information Center Experiential Rotation Students, august 2012 (oktober 2013). "Gluteninnhold i de 200 beste medisinene: Oppfølging av innflytelsen av gluten på en pasients medisinvalg" . HospPharm 48 (9):736-43. PMC  3857120 . PMID  24421547 . doi : 10.1310/hpj4809-736 . 
  18. ↑ «BOE.es - BOE-A-2015-8343 Kongelig lovresolusjon 1/2015, av 24. juli, som godkjenner den konsoliderte teksten til lov om garantier og rasjonell bruk av legemidler og helseprodukter, art. 19.9.» . boe.es . Hentet 29. november 2021 . 
  19. ↑ Richard Altschuler "UTLØPER MEDISINASJONER VIRKELIG?" Redflagsdaily, 2002. Republication on Medscape
  20. ↑ Jasińska M et al "Stabilitetsstudier av utgåtte tabletter av metoprololtartrat og propranololhydroklorid" Journal Acta Pol Pharm, 2009. PMID 20050534
  21. ^ "Wayback Machine" . 16. august 2011. 
  22. ↑ Kongelig resolusjon 1345/2007, av 11. oktober, som regulerer autorisasjonsprosedyren, registrerings- og utleveringsvilkårene for industrielt fremstilte legemidler til mennesker. BOE. 2007/11/07; #267.
  23. ↑ «Kongelig resolusjon 1718/2010 av 17. desember om resept- og utleveringsordrer. BOE. 2011/01/20; (17):6306-29." . 
  24. ^ "Kongelig lovresolusjon 9/2011, av 19. august, om tiltak for å forbedre kvaliteten og sammenhengen i det nasjonale helsesystemet, for å bidra til finanspolitisk konsolidering og for å øke det maksimale beløpet for statsgarantier for 2011. BOE. 2011/08/20; (200):93143-68." . 
  25. ↑ «Informasjon som må inkludere prospektene til legemidlene som er autorisert av det spanske byrået for legemidler og helseprodukter» . 
  26. ↑ «Instruksjoner for kommunikasjon av merkingsaspekter som kan forårsake medisineringsfeil. Ny e-postadresse» . 

Bibliografi

Eksterne lenker