Angiotensiner er et sett med peptidhormoner avledet fra angiotensinogen , som forårsaker vasokonstriksjon og en påfølgende økning i blodtrykket . De er en del av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAS), som er et viktig mål for legemidler som senker blodtrykket. Angiotensiner stimulerer også frigjøringen av aldosteron , et annet hormon, fra binyrebarken . Aldosteron fremmer natriumretensjon i det distale nefronet , i nyrene, noe som også øker blodtrykket. [ 1 ]
Angiotensiner er oligopeptider som fungerer som hormoner og dipsogener . De er avledet fra forløpermolekylet angiotensinogen, et serumglobulin produsert i leveren . De spiller en viktig rolle i renin-angiotensin-aldosteron-systemet . Det første angiotensinet ble uavhengig isolert i Indianapolis og Argentina på slutten av 1930-tallet (som henholdsvis 'angiotonin' og 'hypertensin') og deretter karakterisert og syntetisert av grupper ved Cleveland Clinic og Ciba laboratorier i Basel, Sveits. [ 2 ]
Angiotensinogen er et α-2-globulin som produseres og frigjøres til blodet hovedsakelig av leveren . [ 3 ] Det er en forløper til angiotensin, [ 3 ] men det har også blitt foreslått å ha mange andre funksjoner som ikke er relatert til angiotensinpeptider. [ 4 ] Det er et protein fra serpinfamilien , selv om det ikke er kjent for å hemme andre enzymer, i motsetning til de fleste serpiner.
Angiotensinogen er også kjent som et reninsubstrat . [ 5 ] Humant angiotensinogen er 453 aminosyrer langt, men andre arter har angiotensinogen av ulik størrelse. De første 12 aminosyrene er de viktigste for aktiviteten.
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-...Plasmanivåer av angiotensinogen øker med plasmanivåer av kortikosteroider , østrogener , thyroidhormon og angiotensin II .
Angiotensin I ( CAS # 9041-90-1) dannes ved virkningen av renin på angiotensinogen. [ 3 ] Renin bryter peptidbindingen mellom leucin (Leu) og valin (Val) restene av angiotensinogen, og skaper ti aminosyrepeptidet (des-Asp) angiotensin I. Renin produseres i nyrene som respons på nyre sympatisk aktivitet, redusert intrarenalt blodtrykk (<90 mmHg systolisk blodtrykk [ 6 ] ) i juxtaglomerulære celler , eller redusert Na +- og Cl - tilførsel til macula densa . [ 7 ] Hvis mindre Na + registreres av macula densa, økes reninfrigjøring fra juxtaglomerulære celler.
Angiotensin I eksisterer i utgangspunktet som en forløper til angiotensin II, selv om det har begrensede vasokonstriktoregenskaper, ikke tilstrekkelig til å regulere sirkulasjonsfunksjonen. [ 5 ]
Angiotensin I omdannes til angiotensin II (AII) via fjerning av to C-terminale rester av angiotensin-konverterende enzym (ACE), primært via ACE i lungen (men også tilstede på endotelceller og lungeceller). nyreepitelceller) . [ 5 ] ACE funnet i annet kroppsvev har ingen fysiologisk rolle (ACE har høy tetthet i lungen, men aktivering her fremmer ikke vasokonstriksjon, angiotensin II er under fysiologiske virkningsnivåer). Angiotensin II virker som et endokrint , autokrint / parakrint hormon .
ACE er målrettet av ACE-hemmere , som reduserer frekvensen av AII-produksjon. Angiotensin II øker blodtrykket ved å stimulere Gq-protein i vaskulære glatte muskelceller (som igjen aktiverer en IP3-avhengig mekanisme som fører til økte intracellulære kalsiumnivåer og til slutt forårsaker sammentrekning). I tillegg virker angiotensin II på Na/H-veksleren i nyrenes proksimale tubuli for å stimulere Na-reabsorpsjon og H-ekskresjon som er koblet til bikarbonatreabsorpsjon. Dette resulterer i en økning i blodvolum, trykk og pH. [ 8 ] Derfor er ACE-hemmere viktige antihypertensiva.
Andre ACE-spaltningsprodukter, 7 eller 9 aminosyrer lange, er også kjent; som har differensiell affinitet for angiotensinreseptorer , selv om deres eksakte rolle fortsatt er uklar. Virkningen av AII er målrettet av angiotensin II-reseptorantagonistmedisiner , som direkte blokkerer angiotensin II AT1 - reseptorer .
Angiotensin II brytes ned til angiotensin III av angiotensinaser lokalisert i røde blodlegemer og vaskulære senger i de fleste vev. [ 3 ] Den har en sirkulerende halveringstid på rundt 30 sekunder, mens den i vev kan være opptil 15-30 minutter.
Angiotensin III har 40 % av pressoraktiviteten til angiotensin II, men 100 % av den aldosteronproduserende aktiviteten. Øker gjennomsnittlig arterielt trykk .
Angiotensin IV er et heksapeptid som i likhet med angiotensin III har noe mindre aktivitet.
Angiotensin II, III og IV har en rekke effekter i hele kroppen:
Angiotensin "modulerer utvidelse av fettmassen gjennom oppregulering av fettvevslipogenese ... og nedregulering av lipolyse." [ 9 ]
De er kraftige direkte vasokonstriktorer , som får arterier og vener til å trekke seg sammen, noe som øker blodtrykket.
Angiotensin II har protrombotisk potensial gjennom blodplateadhesjon og aggregering og stimulering av PAI-1 og PAI-2 . [ 10 ] [ 11 ]
Når hjertecellevekst stimuleres, aktiveres et lokalt renin-angiotensin (autokrint-parakrint) system i hjertemyocytten, som stimulerer hjertecellevekst via proteinkinase C. Det samme systemet kan aktiveres i glatte muskelceller under tilstander med hypertensjon, aterosklerose eller endotelskade. Angiotensin II er den viktigste Gq-stimulatoren i hjertet under hypertrofi, sammenlignet med endotelin-1 og α1 adrenerge reseptorer.
Angiotensin II øker følelsen av tørste ( dipsogen ) gjennom det subforniske organet i hjernen, reduserer responsen til baroreseptorrefleksen og øker ønsket om salt . Det øker ADH -sekresjonen fra hypofysen bak og ACTH - sekresjonen fra hypofysen fremre. Det forbedrer også frigjøringen av noradrenalin ved direkte virkning på postganglionære sympatiske fibre.
Angiotensin II virker på binyrebarken , og forårsaker frigjøring av aldosteron , et hormon som får nyrene til å holde på natrium og miste kalium. Høye plasmanivåer av angiotensin II er ansvarlige for de forhøyede aldosteronnivåene som er tilstede under lutealfasen av menstruasjonssyklusen .
Angiotensin II har en direkte effekt på de proksimale tubuli for å øke Na + -reabsorpsjonen . Det har en kompleks og variabel effekt på glomerulær filtrasjon og renal blodstrøm avhengig av flere faktorer. Økningen i systemisk arterielt trykk vil opprettholde renalt perfusjonstrykk; innsnevring av de glomerulære afferente og efferente arteriolene vil imidlertid ha en tendens til å begrense renal blodstrøm. Effekten på efferent arteriolær motstand er imidlertid markant større, delvis på grunn av dens mindre basaldiameter; dette har en tendens til å øke glomerulært kapillært hydrostatisk trykk og opprettholde glomerulær filtrasjonshastighet (GFR). En rekke andre mekanismer kan påvirke nyreblodstrømmen og GFR. Høye konsentrasjoner av angiotensin II kan trekke inn det glomerulære mesangium, og redusere området for glomerulær filtrasjon. Angiotensin II er en tubuloglomerulær feedback-sensibilisator som forhindrer en overdreven økning i GFR. Angiotensin II forårsaker lokal frigjøring av prostaglandiner, som igjen motvirker renal vasokonstriksjon. Nettoeffekten av disse konkurrerende mekanismene på glomerulær filtrasjon vil variere med det fysiologiske og farmakologiske miljøet.
| Mål | Handling | Mekanisme [ 12 ] |
|---|---|---|
| nyrearterie og afferent arteriole |
vasokonstriksjon (svakere) | sCVDc → tilstrømning av Ca 2+ |
| efferent arteriole | vasokonstriksjon (sterkere) | (sannsynligvis) aktiverer angiotensin 1-reseptor → G q - aktivering → ↑ PLC - aktivitet → ↑ IP 3 og DAG → IP 3 -reseptoraktivering i SR → ↑ intracellulær Ca 2+ |
| mesangiale celler | krymping → ↓filtreringsområde | |
| proksimal tubuli | ↑Na + reabsorpsjon |
|
| tubuloglomerulær tilbakemelding | ↑ følsomhet | økt respons av afferente arterioler til signaler fra macula densa |
| medullær blodstrøm | ↓ |