| kolkisin | ||
|---|---|---|
| Systematisk ( IUPAC ) navn | ||
|
N-((7S)-5,6,7,9-tetrahydro -1,2,3,10-tetrametoksy-9- oksobenzo(a)heptalen-7-yl) -acetamid | ||
| Identifikatorer | ||
| CAS-nummer | 64-86-8 | |
| ATC-kode | M04 AC01 | |
| PubChem | 6167 | |
| Narkotikabank | DB01394 | |
| kjemiske data | ||
| Formel | C22H25NO6 _ _ _ _ _ _ | |
| molvekt | 399.437 | |
| SMILO=C(N[C@@H]3C\1=C\C(=O)C(\OC)=C/C=C/1c2c(cc(OC)c(OC)c2OC)CC3)C | ||
| Farmakokinetikk | ||
| halvt liv | 9,3-10,6 timer | |
| Utskillelse | Hovedsakelig i avføring. Urin, 10-20 % | |
| Kliniske data | ||
| graviditetskategori | X. Total begrensning av bruken av stoffet. Risikoer oppveier potensielle fordeler ( USA ) | |
| Lovlig status | Gruppe IV (medisiner utstedt på resept, autorisert for salg utelukkende i apotek.) ( MEX ) POM ( UK ) ℞ -kun ( EUA ) Kun med resept . | |
| administrasjonsveier | Muntlig | |
| medisinsk melding | ||
Kolkisin (eller kolkisin) [1] er et antimitotisk medikament som stopper eller hemmer celledeling i metafase , og tillater karyotyping. Det er en forbindelse som forhindrer distribusjonen av kromatidene til et kromosom under mitose , og forårsaker polyploidi av dattercellen , siden selv om det ikke er noen separasjon, var det tidligere duplisering av det genetiske materialet. Effekten skyldes dens virkning på cytoskjelettproteiner i den mitotiske spindelen kalt tubuliner . Når spindelen er uorganisert, har kinetokorene til kromatidene ingen steder å gå sammen og trekke, noe som fører til at kromosomene ikke fordeles normalt under celledeling. I nærvær av kolkisin blir celledeling avbrutt eller gir opphav til celler som ikke er levedyktige på grunn av deres unormale kromosombelastning. [ 2 ]
Brukt i mange år som hjørnesteinen i giktbehandling , inntil fremkomsten av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) , har den en viss rolle i dagens terapi som en immunmodulator og antifibrotisk i forskjellige autoimmune sykdommer (som sklerodermi , primær biliær cirrhose , fibrose pulmonal , [ 3 ] etc.) og andre sykdommer som amyloidose , dermatitis herpetiformis , perikarditt og pseudogout .
Blant egenskapene i behandlingen av gikt inkluderer reduksjon av strømmen av leukocytter , hemmer av fagocytose av urat mikrokrystaller eller bremse produksjonen av melkesyre , opprettholde en normal lokal pH . Surhet favoriserer utfelling av krystaller, som er det første tegn på giktkrise.
Det er også en ikke-spesifikk anti- inflammatorisk på grunn av reduksjon i leukocytttilstrømning og hemming av fagocytose.
Det er referansestoffet for behandling av familiær middelhavsfeber eller FMF, og brukes for tiden som et kreftmiddel , som hemmer den raske multiplikasjonen av tumorceller.
Bivirkninger: Fordøyelsesforstyrrelser: diaré, kvalme, sjelden oppkast.
Forholdsregler: Ved behandling av angrep, kontroller behandlingen i tilfelle nyre- eller leversvikt.
Graviditet: Kolkisin tilhører risikokategori X under graviditet. Hos mus behandlet med doser på 1,25 og 1,5 mg/kg og hos hamstere behandlet med 10 mg/kg, er kolkisin teratogent . Det er studier på mennesker der fostre har en eller annen form for anomali eller misdannelse ved fødselen. Forsiktighet må utvises.
Amming: Det er ikke kjent om kolkisin skilles ut i morsmelk. Fordi mange legemidler som konsumeres av moren senere dukker opp i morsmelk, er det tilrådelig å unngå kolkisinbehandling under amming.
Stoffet er naturlig tilstede i planter av slekten Colchicum , hjemmehørende i Europa og Øst-Asia, og kjent under de vanlige navnene "høstkrokus" , "colchic" eller "snacktaker" . Dens giftige virkning har vært kjent siden Dioscorides , men før 600-tallet ble det ikke anbefalt preparater fra den opprinnelige planten mot leddsmerter. I 1763 introduserte Anton von Störck colchicum i behandlingen av akutt gikt. Benjamin Franklin led selv av gikt, og er kjent for å ha introdusert den til USA .
Kolkisin brukes på ulike felt med ulike bruksområder.
Kolkisin er et alternativ for personer som ikke tåler NSAIDs som lider av gikt. Ved høye doser begrenser bivirkninger (hovedsakelig gastrointestinale forstyrrelser) bruken. Ved lavere doser, som fortsatt er effektive, tolereres det godt. Det er bevis av lav kvalitet på at lavdose kolkisin kan være en effektiv behandling for akutt gikt sammenlignet med placebo og bevis av lav kvalitet på at fordelene kan være lik fordelene med NSAIDs. [ 4 ]
Colchicin brukes også som et anti-inflammatorisk middel for langtidsbehandling av Behçets sykdom . Det ser ut til å ha en begrenset effekt ved residiverende polykondritis, da det bare kan være nyttig ved behandling av kondritt og milde hudsymptomer.
Kolkisin brukes også, i tillegg til andre terapier, i behandlingen av perikarditt .
Kolkisin er mye brukt i behandlingen av familiær middelhavsfeber , der angrep og langsiktig risiko for amyloidose reduseres .
Det har blitt studert for forebygging av postoperative komplikasjoner etter hjertekirurgi. Forekomsten av atrieflimmer kan reduseres med en tredjedel. Det har også blitt undersøkt i forebygging og behandling av postperikardiotomisyndrom.
COVID-19I begynnelsen av 2021 så det ut til at en studie fra en kanadisk gruppe bekreftet at dens antiinflammatoriske egenskaper kunne hjelpe i behandlingen av COVID-19, og redusere forverring av symptomer og dødelighet. [ 5 ] [ 6 ] Nyere studier og metaanalyser har imidlertid vist at bruk av kolkisin hos personer innlagt på sykehus med COVID-19 ikke forbedrer symptomene eller reduserer dødeligheten. [ 7 ] [ 8 ] På samme måte, hos ikke-innlagte pasienter med milde tilfeller av COVID-19, har det heller ikke vist seg at kolkisin har noen effekt på tiden som kreves for restitusjon, [ 9 ] på total dødelighet, eller på satsen sykehusinnleggelse. [ 7 ] Derfor er det foreløpig ingen bevis som indikerer at kolkisin har noen fordel for behandling eller forebygging av COVID-19, og bruken av det av disse grunnene anbefales ikke. [ 10 ]
Langsiktige (profylaktiske) regimer med oral kolkisin er absolutt kontraindisert hos pasienter med avansert nyresvikt (inkludert de som er i dialyse). Omtrent 10-20 prosent av en kolkisindose skilles ut uendret av nyrene; det fjernes ikke ved hemodialyse. Kumulativ toksisitet er en høy sannsynlighet i denne kliniske settingen, og alvorlig nevromyopati kan forekomme. Presentasjonen inkluderer progressiv inntreden av proksimal svakhet, forhøyet kreatinkinase og sensorimotorisk polynevropati. Kolkicintoksisitet kan potenseres ved samtidig bruk av kolesterolsenkende legemidler (statiner, fibrater). Denne nevromuskulære tilstanden kan være irreversibel (selv etter seponering av legemidlet). Medfølgende demens er observert i avanserte tilfeller. Det kan kulminere i hyperkapnisk respirasjonssvikt og død.
Bivirkninger inkluderer gastrointestinale forstyrrelser og nøytropeni. Høye doser kan også skade benmargen, føre til anemi og forårsake hårtap. Alle disse bivirkningene kan skyldes hyperinhibering av mitose .
En hovedbivirkning forbundet med alle mitotiske hemmere er perifer nevropati, som er nummenhet eller prikking i hender og føtter på grunn av perifer nerveskade. Når det er alvorlig, kan en dosereduksjon eller fullstendig seponering av legemidlet være nødvendig. Mikrotubuli deltar i vesikulær transport. Perifere nerver er blant de lengste i kroppen. Brownsk bevegelse er ikke signifikant nok i disse perifere nervene til at vesiklene kan nå målet. Derfor er de mottakelige for mikrotubuli-toksiner.
Colchicin bør ikke tas sammen med makrolidantibiotika som erytromycin eller klaritromycin, da dette kan føre til kolkicintoksisitet. Symptomer på toksisitet inkluderer gastrointestinale forstyrrelser, feber, myalgier, pancytopeni og organsvikt.
Kolkisin hemmer mikrotubuli-polymerisering ved å binde seg til tubulin, en av hovedbestanddelene i mikrotubuli. Tilgjengeligheten av tubulin er avgjørende for mitose, så kolkisin fungerer effektivt som en "mitotisk gift" eller spindelgift.
Den mitose-hemmende funksjonen til kolkisin har vært svært nyttig i studiet av cellegenetikk. For å se kromosomene til en celle under et lysmikroskop, er det viktig at de blir sett nær det punktet i cellesyklusen når de er tettest. Dette skjer nær midten av mitose (spesielt metafase), så mitosen må stoppes før den er fullført. Tilsetning av kolkisin til en cellekultur under mitose er en del av standardprosedyren for å utføre karyotypestudier.
I tillegg til å hemme mitose (en prosess som er svært avhengig av cytoskjelettendringer), hemmer kolkisin også nøytrofil motilitet og aktivitet, noe som fører til en netto antiinflammatorisk effekt. Dette har vist seg å være nyttig ved behandling av akutte oppblussing av gikt.
Absorpsjonen av oral kolkisin er rask, men variabel. Maksimal plasmakonsentrasjon oppstår 0,5 til 2 timer etter dosering. I plasma er 50 % av kolkisin proteinbundet. Dannelsen av kolkisin-tubulinkomplekser i mange vev bidrar til dets store distribusjonsvolum. Det er en viktig enterohepatisk sirkulasjon. Den nøyaktige metabolismen av kolkisin hos mennesker er ukjent, men in vitro-studier indikerer at det kan gjennomgå oksidativ demetylering av CYP3A4. Faktisk har andre CYP3A4-substrater, som cimetidin, blitt assosiert med økt plasmahalveringstid for kolkisin og fremveksten av kolkicintoksisitet. Legemidlet er kontraindisert hos personer med nedsatt lever- eller nyrefunksjon som trenger samtidig behandling med CYP3A4 eller P-glykoproteinhemmere. Bare 10 % til 20 % skilles ut i urinen, selv om dette øker hos pasienter med leversykdom. Nyre, lever og milt inneholder også høye konsentrasjoner av kolkisin, men det ser ut til å være stort sett utelukket fra hjertet, skjelettmuskulaturen og hjernen. Plasmahalveringstiden for kolkisin er ~9 timer, men stoffet kan påvises i leukocytter og urin i minimum 9 dager etter en enkelt intravenøs dose. [ 11 ]
Kolkisinforgiftning er en sjelden enhet , men den utgjør en ekstremt alvorlig toksikologisk nødsituasjon som setter pasientens liv i fare (høy sykelighet og dødelighet). Rus skyldes vanligvis selvmordsforsøk eller feil i tolkningen av dosering. [ 12 ] [ 13 ]
Colchicin er et medikament med en smal terapeutisk margin som absorberes av 25-50% oralt, binder ca. 39% til plasmaalbumin , uten direkte relasjon til konsentrasjonen, og er først og fremst festet til vev, hovedsakelig tarmslimhinnen, leveren, nyrer og milt, med unntak av myokardmuskulatur, skjelettmuskulatur og lunger.
80% metaboliseres i leveren ved virkningen av CYP3A4, et isoenzym som tilhører cytokrom-P450 , og de resterende 20% elimineres uendret av nyrene. Samtidig administrering av CYP3A4-hemmere som azol-antifungale midler, antiretrovirale midler , makrolider eller p-glykoprotein- hemmere som Verapamil eller Diltiazem er assosiert med høyere plasmakonsentrasjoner av kolkisin, noe som øker risikoen for toksisitet. Både kolkisin og dets metabolitter gjennomgår enterohepatisk sirkulasjon.
Eliminasjonshalveringstiden hos friske frivillige varierer fra 26-32 timer ; hos pasienter med alvorlig leverinsuffisiens er clearance betydelig redusert og halveringstiden forlenget, mens hos pasienter med mild til moderat leverinsuffisiens gir dataene stor variasjon mellom pasientene. [ 14 ] [ 15 ]
Kolkisin virker ved reversibel og selektiv binding til cellulært tubulin , og forhindrer dermed polymeriseringen til å danne mikrotubuli . [ 12 ] [ 13 ]
Studier utført på padder av arten Chaunus marinus [ 16 ] bestemte at en konsentrasjon på 30 ug/g vekt, selv om den ikke er dødelig, stopper cellesyklusen i metafase , noe som har forferdelige konsekvenser for organismen. I samme undersøkelse ble det også funnet sædceller endret av stoffet.
Rusen manifesterer seg i tre klare faser:
Alvorlighetsgraden av forgiftning avhenger generelt av dosen som inntas: stor variasjon når det gjelder den dødelige dosen, slik at doser mindre enn 0,5 mg/kg er assosiert med god prognose og større enn 0,8 mg/kg er assosiert med dødelighet. Den dødelige dosen er estimert til 40-65 mg, selv om det er stor idiosynkratisk variasjon. Mildheten av de første symptomene og sammenfallet av det samme med de hyppigste bivirkningene ved kolkisinbehandling gjør at forespørselen om helsehjelp, mistanken om rus og dermed etableringen av behandling forsinkes. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
Den innledende behandlingen av forgiftning består av mageskylling med gjentatte doser aktivt kull (30 g/240 ml vann) for å redusere biotilgjengeligheten av kolkisin ved å avbryte den enterohepatiske sirkulasjonen , hvoretter administrering av et saltvannsrensemiddel (salter av natrium eller magnesium) til lette fjerning av aktivt karbon og kolkisin adsorbert til det. [ 17 ] For den fraksjonen av kolkisin som absorberes, anbefales vedlikeholdsbehandling: ekstrarenale renseteknikker (kolkisin er ikke dialyserbart på grunn av dets høye lipidløselighet og store distribusjonsvolum), tilkobling til mekanisk ventilasjon , vasoaktive medikamenter, etc. Ved nøytropeni kan kolonistimulerende faktorer administreres (filgrastim 5 μg/kg/dag, lenograstim 150 μg/m 2 /dag).
Den eneste spesifikke behandlingen er spesifikke monoklonale antistoffer , men de er ikke tilgjengelige på markedet; de består av Fab-fragmenter (lett kjede og tung kjede variabel region). [ 12 ] [ 13 ]