Benzodiazepin

Benzodiazepin
Systematisk ( IUPAC ) navn
5-fenyl- 1H - benzo[ e ][1,4]diazepin-2( 3H )-on
Identifikatorer
ATC-kode N05 BA
PubChem 76175
kjemiske data
Formel C15H12N2O _ _ _ _ _ _ 
molvekt 236,266 g/mol
SMILO=C1N([H])c2ccccc2C(c3ccccc3)=NC1
Kliniske data
administrasjonsveier oral, parenteral
 medisinsk melding

Benzodiazepiner er psykotrope stoffer ( det vil si at de virker på sentralnervesystemet ) med beroligende , hypnotiske , anxiolytiske , krampestillende , amnestiske og muskelavslappende effekter . [ 1 ] Av denne grunn brukes benzodiazepiner i medisin for terapi av angst , søvnløshet og andre affektive tilstander , så vel som epilepsier , alkoholabstinenser og muskelspasmer . De brukes også i visse invasive prosedyrer som endoskopi eller tannbehandling når pasienten er engstelig eller for å indusere sedasjon og anestesi . [ 2 ] Personer som misbruker sentralstimulerende stoffer tar ofte benzodiazepiner for å roe ned humøret. Benzodiazepiner brukes ofte til å behandle panikktilstander forårsaket av hallusinogenforgiftning . [ 3 ] [ 4 ]​ Navnene på disse forbindelsene er vanligvis karakterisert ved endelsen -lam eller- lan (triazolam, oxazolam, estazolam , alprazolam , midazolam ) og av endelsen pam og pan ( diazepam , lorazepam , lormetazepam , bentazepam , flurazepam , flunitrazepam , klonazepam ). Det finnes imidlertid unntak som dikaliumklorazepat ( Tranxilium ) eller klordiazepoksid ( Librium ). Begrepet benzodiazepin refererer til delen i den kjemiske strukturen til disse legemidlene som består av benzenringen festet til en annen syvleddet heterosyklisk ring kalt diazepin .

Selv om benzodiazepiner produserer svært like kvalitative effekter i klinisk bruk, er det viktige kvantitative forskjeller i deres farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper , som har vært grunnlaget for deres varierte terapeutiske mønstre. [ 5 ] Benzodiazepiner kan forårsake toleranse, avhengighet og avhengighet. [ 6 ]​ [ 7 ]

Historikk

I 1960 , oppmuntret av suksessen til medikamenter som klorpromazin (Thorazin) på midten av 1950-tallet (en dopaminantagonist med antipsykotiske , antiserotonerge , antikolinerge og antihistamineffekter for bruk hos pasienter med schizofreni ), kalte selskapets filial Rocheley laboratories . basert i New Jersey , ba kjemikeren Leo Sternbach (1908-2005) om å søke etter andre innovative forbindelser. Sternbach ble født i Abbazia på halvøya Istria i Adriaterhavet, den gang en del av Østerrike (region kontrollert av Kroatia ), og hadde jobbet for Roche i Basel da andre verdenskrig begynte . Etter disse hendelsene, av sikkerhetsgrunner, sendte selskapet ham og andre jødiske forskere til avdelingen i USA . Hos Nutley, som leder av forskningsgruppen for organisk kjemi , skapte han i 1955 klassen av kjemikalier kjent som benzodiazepiner, den første av disse var klordiazepoksid – også kjent som benzodiazepin 1,4 på grunn av plasseringen av nitrogenmolekylene i disse diazepinringene. posisjoner – ble patentert i 1959 og markedsført under navnet Librium (navn avledet fra de endelige stavelsene i likevekt) i 1960 . "Benzos", eller "BZD-er", var en svært vellykket klasse av medisiner fordi de effektivt behandlet symptomene på angst , angst blandet med depresjon og andre tilstander, samtidig som virkningen deres var relativt trygg. Selv om deres vanedannende potensial senere ble anerkjent, er det fortsatt ikke helt klart hvor vanedannende de er sammenlignet med andre klasser av psykoaktive forbindelser. [ 8 ]

I 1963 lanserte Roche benzodiazepinet som ble det mest suksessrike legemidlet i farmakologiens historie på slutten av 1960-tallet: Valium (generisk navn diazepam ). Diazepam ble markedsført over hele verden under mer enn 87 forskjellige merkenavn, og bruken av det gjennomsyret populærkulturen som det sentrale temaet i en Mick Jagger -sang for Rolling Stones med tittelen " Mother's Little Helper " ("Mother's Little Helper"). , på spansk) . I 1971 bidro Librium og Valium med 200 millioner dollar i salg av legemiddelprodusentens totale 280 millioner dollar i USA det året. Magasinet Fortune kalte dette legemiddelparet "den største kommersielle suksessen i reseptbelagte legemidlers historie." I 1977 ble rundt 880 tonn benzodiazepiner konsumert årlig i USA [ 9 ]

Andre populære benzodiazepiner, basert på patentår (året de kom inn på det amerikanske markedet er i parentes), inkluderer: [ 9 ]

I april 1977 rapporterte Richard F. Squires (1933-), en vitenskapsmann ved A/S Ferrosan Research Laboratories i Søborg , Danmark , med hjelp av Claus Braestrup (1945-), den gang en doktorgradsstudent som jobbet og studerte ved Ferrosan, i Naturen at de hadde bevis for eksistensen av en enkelt reseptor på hjernemembraner for diazepam. Denne første oppdagelsen av en reseptor for benzodiazepin ble fulgt, i november, av et lignende funn av Hanns Möhler (1940-), en biokjemiker ved Roche i Basel og professor ved Universitetet i Freiburg, og Toshikazu Okada , en farmakolog ved Nippon - Roche Research Center, i byen Kamakura , Japan . Å finne et spesifikt bindingssted for benzodiazepiner bidro til å forklare virkningsmekanismen til disse legemidlene. [ 9 ]

I 1990 var det mer enn hundre forskjellige benzodiazepiner på verdensmarkedet, og de erstattet praktisk talt bruken av barbiturater innen psykiatrien som førstevalgs hypnotika og beroligende midler. [ 9 ]

Farmakologi

Benzodiazepiner kan administreres oralt og noen av dem intramuskulært og intravenøst . Halveringstiden for disse legemidlene varierer fra 2 timer, som for midazolam og klorazepat , eller opptil 74 timer for flurazepam. Basert på deres halveringstid deles benzodiazepiner inn i fire grupper: [ 10 ]

Benzodiazepiner kan bygge seg opp i kroppen. Eliminasjonshalveringstid varierer sterkt fra individ til individ, spesielt blant eldre pasienter . Korttidsvirkende forbindelser har bedre resultater som hypnotika, mens langtidsvirkende foretrekkes på grunn av deres angstdempende effekt.

Farmakokinetikk

Alle benzodiazepiner absorberes i hovedsak fullstendig, med unntak av klorazepat, som dekarboksyleres av magesaft før fullstendig absorpsjon. Benzodiazepiner og deres aktive metabolitter binder seg til plasmaproteiner i et område mellom 70 og 90 %, og det er ikke rapportert om noen eksempler på konkurranse med andre legemidler om disse proteinene. Benzodiazepiner metaboliseres i stor grad av mikrosomale enzymsystemer i leveren . Denne hepatiske biotransformasjonen av benzodiazepiner skjer i tre trinn, det første en reaksjon som modifiserer eller fjerner substituenten som vanligvis finnes i posisjon 1 eller 2 i diazepinringen, det andre er en hydroksyleringsreaksjon i posisjon 3 som produserer den aktive metabolitten, og til slutt en tredje konjugasjonsreaksjon hovedsakelig med glukuronsyre . [ 5 ]

Virkningsmekanisme

Benzodiazepiner er mer selektive nervesystemdepressiva enn andre legemidler som barbiturater , og virker spesielt på det limbiske systemet . Benzodiazepiner deler en lignende kjemisk struktur og har høy affinitet for benzodiazepinreseptorkomplekset i sentralnervesystemet (CNS). Strukturelt har benzodiazepiner en seksleddet benzenring festet til en syvleddet diazepinring. Hvert spesifikt benzodiazepin vil oppstå ved radikal substitusjon på forskjellige posisjoner.

Når det gjelder de spesifikke reseptorene i CNS for benzodiazepiner, er disse en del av gamma-aminosmørsyre (GABA) komplekset. GABA er en nevrotransmitter med en produktiv hemmende virkning, og dens reseptorer er en del av et toveis hemmende system koblet mellom ulike områder av CNS. Benzodiazepiner forsterker den hemmende virkningen mediert av GABA. Benzodiazepinreseptorer er fordelt over hele hjernen og ryggmargen ; de finnes også i binyrene , nyrene , pinealkjertelen og blodplater .

Benzodiazepiner binder seg ved grenseflaten til α- og y-underenhetene til GABAA - reseptoren , som har totalt 14 varianter av sine 4 underenheter. Binding av et benzodiazepin til GABA-reseptoren krever også at GABAA -reseptor- a -enhetene (dvs. α 1 , α 2 , α 3 og α 5 ) inneholder en " histidin " -aminosyrerest . Av denne grunn viser ikke benzodiazepiner affinitet for α 4- og α 6 -underenhetene til GABAA -reseptoren som inneholder arginin i stedet for histidin. Andre regioner av GABAA - reseptoren binder nevrosteroider , barbiturater og visse anestetika . [ 13 ] G-protein -koblede GABAB - reseptorer endres ikke av benzodiazepiner. [ 5 ]

For at GABAA - reseptorer skal reagere på virkningen av benzodiazepiner, må de ha både en α- og en γ-underenhet, siden benzodiazepiner binder seg i grensesnittet til begge underenhetene. Når de er bundet, låser benzodiazepiner reseptoren i en konfigurasjon som gir nevrotransmitteren GABA en høyere affinitet for reseptoren , øker åpningsfrekvensen til den tilhørende kloridionekanalen og hyperpolariserer cellemembranen . Dette forsterker den hemmende effekten av GABA, og gir beroligende og anxiolytiske effekter. Hvert benzodiazepin har en annen affinitet for GABAA -reseptoren med underenhetene. For eksempel er benzodiazepiner med høy affinitet på α 1 -subenhetsnivå assosiert med sedasjon, mens de med høyere affinitet for α 2- og/eller α 3 -subenhet-holdige reseptorer har god anxiolytisk aktivitet. [ 14 ] Benzodiazepiner binder seg også til membranen til gliaceller . [ 15 ] Ved hypnotiske doser har benzodiazepiner ingen effekt på respirasjonen hos friske individer. Hos pasienter med lungesykdommer som obstruktive sykdommer , ved store doser av benzodiazepiner, slik som de som brukes til endoskopi, observeres en lett depresjon av alveolær ventilasjon , noe som gir respiratorisk acidose på bekostning av hypoksi og ikke hyperkapni . [ 5 ] Videre forverrer milde doser benzodiazepiner ofte nattlige pusteforstyrrelser.

Benzodiazepiner er komplette agonister på nivået av deres cellulære reseptor i produksjonen av beroligende og anxiolytiske egenskaper. Forbindelser som binder seg til benzodiazepinreseptorer og forbedrer GABA-reseptorfunksjonen kalles benzodiazepinreseptoragonister og har dermed beroligende og hypnotiske egenskaper. Forbindelser som, i fravær av agonisten, ikke har noen tilsynelatende virkning, men som kompetitivt hemmer bindingen av agonisten til reseptoren, kalles benzodiazepinreseptorantagonister . Ligander som reduserer GABA-funksjonen ved å binde seg til reseptoren kalles benzodiazepinreseptor inverse agonister.

Noen forbindelser har mellomvirkninger mellom en full agonist og en full antagonist og kalles partielle agonister eller antagonister. Interessen for partielle benzodiazepinreseptoragonister ligger i bevis på at de ikke gir en fullstendig toleranseeffekt ved kronisk bruk, det vil si at partielle agonister viser anxiolytiske egenskaper med redusert mengde sedasjon og færre problemer med avhengighet og abstinenser. [ 16 ]

De antikonvulsive egenskapene til benzodiazepiner kan helt eller delvis skyldes binding til spenningsstyrte natriumkanaler i stedet for benzodiazepinreseptorer. Den kontinuerlige genereringen av aksjonspotensialer på nivået av nevroner ser ut til å være begrenset av effekten av benzodiazepiner, da de sakte gjenvinner natriumkanaler fra inaktivering. [ 17 ]

Terapeutisk bruk

Se også: Liste over benzodiazepiner

Benzodiazepinfamilien inkluderer et stort antall molekyler som deler visse egenskaper; terapeutisk har de blitt tildelt spesifikke bruksområder, i henhold til de relative fordelene de kan vise i forhold til andre. For eksempel har klonazepam en svært effektiv profil som angstdempende middel ved behandling av panikklidelser eller generalisert angst, i tillegg til tradisjonell bruk som antikonvulsiv. Det faktum at dets hypnotiske, muskelavslappende og amnestiske egenskaper er relativt svakere enn blant andre benzodiazepiner, gir det en bedre tolerert bivirkningsprofil når det brukes som angstdempende eller antikonvulsivt middel. Det er derfor det har disse indikasjonene, mens det vanligvis velges diazepam som muskelavslappende middel. Både klonazepam og diazepam er legemidler med lang eliminasjonshalveringstid (større enn 24 timer).

Den lange varigheten av benzodiazepiner i vevet kan representere et problem. Diazepam, for eksempel, kan oppnå eliminasjonshalveringstider på over 100 timer. Selv med perfekt visceral funksjon omdannes mange benzodiazepiner til DMD ( dimetyldiazepin ), som har en halveringstid på 70 timer. Spesielt i tilfelle av graviditet , selv om bruken avbrytes, vil plasmakonsentrasjonen av legemidlet forbli forhøyet i flere uker etter unnfangelsen.

For behandling av kortvarig søvnløshet brukes ofte korttidsvirkende og ultrakorttidsvirkende benzodiazepiner, som fremmer rask innsovning (hypnotiske effekter), men har en relativt kort halveringstid i kroppen, slik at de ikke produsere gjenværende døsighet når du sover neste dag, for eksempel triazolam eller midazolam. For tiden pleier en ny klasse hypnotiske medisiner, funksjonelt relatert til benzodiazepiner, inkludert zolpidem , zopiklon og zaleplon , å bli brukt i disse tilfellene .

Benzodiazepiner (alle) blokkerer dyp søvn (fase IV av "langsom bølgesøvn" eller langsom bølgesøvn) og REM -søvn (eller raske øyebevegelser , en søvnfase hvor raske øyebevegelser observeres, som er når vi drømmer eller sover som vi husker ). Fase IV av slow-wave søvn er ekstremt viktig fordi det er i denne fasen av søvnen at veksthormon frigjøres, som garanterer cellulær immunitet og vevsreparasjon. Også i denne fasen hviler våkenhetskjernene på hele A6 eller locus coeruleus , som har en viktig funksjon i det kognitive området (refleksjon, konsentrasjon, hukommelse, oppmerksomhet og intellekt). Derfor er det ikke tilrådelig å blokkere denne typen søvn. REM-søvn er også veldig viktig fordi hippocampus hviler i denne fasen av søvnen. Til tross for at disse stoffene er mye brukt, når man vurderer deres virkningsmekanismer og deres vanedannende effekter, er det mest fornuftige å unngå bruk ved søvnløshet, spesielt i de som er relatert til maladaptivt stress hvor dyp søvn reduseres og øker den overfladiske ( slik at dyret er "på vakt" under søvn). I disse tilfellene ville benzodiazepiner forverre stressbildet ved å avslutte dyp søvn.

I anestesi brukes intravenøs midazolam på grunn av dets korte halveringstid for sedasjon i lett smertefulle prosesser.

Antikonvulsiva

Benzodiazepiner er potente krampestillende midler og har livreddende egenskaper ved behandling av status epilepticus . De mest brukte benzodiazepinene for å kontrollere status epilepticus er diazepam og lorazepam. En meta -analyse av 11 kliniske studier konkluderte med at lorazepam er overlegent diazepam i behandlingen av vedvarende epilepsier. [ 18 ] Til tross for dette har diazepam mye lengre virketid enn lorazepam, som igjen har lengre antikonvulsiv effekt. Grunnen til dette er at diazepam er svært lipidløselig , men har høy proteinaffinitet, så dens ikke -proteinbundne fraksjon har et stort distribusjonsvolum , noe som resulterer i en virkningsvarighet på bare 20-30 minutter ved status epilepticus. På sin side har lorazepam et mye mindre distribusjonsvolum, noe som resulterer i en lengre virkning i behandlingen av denne sykdommen. Lorazepam, i disse termene, har en overlegen virkning enn diazepam, i det minste i de innledende stadier av behandling av status epilepticus. [ 19 ] Andre benzodiazepiner antikonvulsiva inkluderer klobazam , klonazepam, klorazepat og midazolam.

Da benzodiazepiner først ble introdusert, ble de entusiastisk tatt i bruk for behandling av alle typer epilepsier . Men med fortsatt bruk ble døsighet og toleranse et problem, og ingen av disse anses foreløpig som et førstevalg for langtidsbehandling av epilepsi. [ 20 ]

Clobazam er mye brukt i spesialiserte epilepsiklinikker over hele verden, og klonazepam er populært i Frankrike. [ 20 ]

I Storbritannia er både klobazam og klonazepam andrelinjevalg for behandling av mange former for epilepsi. [ 21 ]

Clobazam har også en nyttig rolle i svært kortsiktig anfallsprofylakse og ved katamenial epilepsi. [ 20 ] Seponering etter langvarig bruk for epilepsi krever spesiell forsiktighet på grunn av risikoen for rebound-anfall. Derfor reduseres dosen sakte over en periode på seks måneder eller mer. [ 22 ]

Anxiolytika

Benzodiazepiner har anxiolytiske egenskaper og kan brukes til midlertidig behandling av alvorlig angst. [ 23 ] Benzodiazepiner administreres vanligvis oralt, selv om de kan administreres intravenøst ​​under et panikkanfall . Et internasjonalt panel av eksperter innen farmakoterapi av angst og depresjon definerte bruken av benzodiazepiner, spesielt i kombinasjon med antidepressiva , som de viktigste legemidlene i behandlingen av angstlidelser . [ 24 ]​ [ 25 ]​ [ 26 ]​ [ 27 ]​ [ 28 ]

Men til tross for at benzodiazepiner klarer å lindre symptomene hos de fleste individer, anbefales det at de kun brukes i korte perioder på 2 til 4 uker på grunn av risikoen for å generere toleranse og avhengighet og deres manglende langsiktige effektivitet. Sammenlignet med annen medikamentell behandling er det dobbelt så stor sannsynlighet for at benzodiazepiner forårsaker tilbakefall av den underliggende tilstanden etter seponering.

For behandling av generalisert angstlidelse anbefales psykologiske terapier og andre farmakologiske terapier . Antidepressiva har en høyere remisjonsrate og er generelt trygge og effektive på kort og lang sikt. [ 29 ]

Til tross for økt fokus på bruk av antidepressiva og andre midler i behandling av angst, forblir benzodiazepiner de viktigste angstdempende stoffene i farmakoterapi på grunn av deres effektivitet, raske innsettende terapeutiske virkninger og generelt mer gunstig profil av bivirkninger. [ 30 ] Mønstre i behandlingen av psykotrope medikamenter har holdt seg stabile i mer enn et tiår, med benzodiazepiner som de mest brukte ved panikklidelse, til tross for anbefalinger om å bruke selektive reopptakshemmere antidepressiva i stedet serotonin (SSRI). [ 31 ] Noen benzodiazepiner som brukes som angstdempende midler er alprazolam , bromazepam , klordiazepoksid, klonazepam , klorazepat , diazepam , lorazepam , medazepam, nordazepam, oksazepam og prazepam.

Søvnløshet

Benzodiazepiner kan være nyttige for korttidsbehandling av søvnløshet. Bruken anbefales kun i en periode på to til fire uker på grunn av risikoen for å generere avhengighet. Benzodiazepiner tas fortrinnsvis periodisk med lavest mulig dose som er effektiv. Benzodiazepiner forbedrer søvnrelaterte problemer ved å forkorte tiden det tar å sovne, forlenge innsovningstiden og generelt redusere våkenhet. [ 32 ] [ 33 ] Imidlertid forverrer de søvnkvaliteten ved å øke lett søvn og redusere dyp søvn. En annen ulempe med hypnotika – inkludert benzodiazepiner – er mulig toleranse for effektene deres, rebound-søvnløshet, redusert slow-wave-søvn og det faktum at abstinens er preget av rebound-søvnløshet og en lengre periode med angst og uro. [ 34 ]​ [ 35 ]

Det er uklart om de nye benzodiazepinanalogene hypnotika eller 'Z-Drugs' er bedre enn korttidsvirkende benzodiazepiner. Effektiviteten til disse to gruppene av legemidler er lik. [ 32 ] [ 35 ] I følge United States Agency for Healthcare Research and Quality, indikerer den indirekte sammenligningen at bivirkningene av benzodiazepiner kan være dobbelt så hyppige som de av benzodiazepinanaloger [ 35 ] Dette kan tyde på at benzodiazepinanaloger er å foretrekke for førstelinje- og langtidsbehandling av søvnløshet. [ 33 ] Imidlertid fant Storbritannias National Institute for Health and Clinical Excellence ingen overbevisende bevis for «Z-Drugs». Instituttets gjennomgang bemerket at korttidsvirkende "Z-Drugs" ble upassende sammenlignet med langtidsvirkende benzodiazepiner i kliniske studier. Det har ikke vært noen kliniske studier som har sammenlignet korttidsvirkende "Z-Drugs" med passende doser av korttidsvirkende benzodiazepiner. Med denne informasjonen anbefaler det samme instituttet valg av hypnotikum basert på prisen og preferansen til pasienten. [ 32 ]

Det har allerede blitt hevdet at langvarig bruk av hypnotika og overforskrivning av disse legemidlene representerer en uberettiget risiko – spesielt hos eldre – og at det er skadelig for folkehelsen generelt. [ 36 ]

Bruk før kirurgi

Effekten av benzodiazepiner kan utnyttes før kirurgiske inngrep, spesielt hos de som har angst. De administreres vanligvis et par timer før operasjonen , gir lindring fra angst og produserer også hukommelsestap , og hjelper til med å glemme preoperativt ubehag. [ 37 ]

Benzodiazepiner brukes hos pasienter med dental fobi — frykt for tannleger — i oftalmologiske prosedyrer som refraktiv kirurgi; selv om denne bruken er kontroversiell og kun anbefalt for de som lider av alvorlig angst. [ 38 ] Midazolam er ofte foreskrevet for denne bruken på grunn av dets sterke beroligende virkning og raske restitusjon, samt vannløseligheten som reduserer smerten ved injeksjon. Noen ganger brukes også diazepam eller lorazepam. Lorazepam er spesielt effektivt for å forårsake hukommelsestap og brukes ofte til dette formålet. [ 39 ]

Brukes i intensivbehandling

Benzodiazepiner kan være svært nyttige for pasienter på intensivavdelingen som får kunstig åndedrett eller de som har smerter eller er veldig anspente. Forsiktighet bør utvises i disse tilfellene på grunn av muligheten for respirasjonsdepresjon, og det er tilrådelig å ha fasiliteter tilgjengelig for behandling av benzodiazepinoverdose. [ 40 ]

Bruk i den eldre befolkningen

I mange tilfeller forskrives antipsykotika og benzodiazepiner til de som er institusjonaliserte på sykehjem, og mangler tilstrekkelig indikasjon for forbruket. [ 41 ] Benzodiazepinbruk hos eldre har vært knyttet til økt risiko for fall, og en fersk studie fant at det er 1,5 ganger økt risiko for brukne hofter blant brukere. [ 42 ] Pasienter over 65 år som begynner å ta benzodiazepiner kan ha økt risiko for å utvikle demens . [ 43 ]

Alkoholavhengighet

Benzodiazepiner har vist seg å være trygge og effektive i behandling av symptomene på alkoholabstinenssyndrom. [ 44 ] Et eller annet benzodiazepin brukes avhengig av dets farmakokinetikk . De mest brukte benzodiazepinene for behandling av alkoholavrusning er diazepam og klordiazepoksid, to langtidsvirkende midler, og lorazepam og oksazepam, middels virkende. Diazepam og klordiazepoksid gjør avgiftning mer tålelig og abstinenssymptomer forventes ikke å vises. Middels middels virkende midler har utmerkede resultater. Ved ukomplisert alkoholisme er den første behandlingslinjen klordiazepoksid, [ 45 ] mens oxazepam er det hyppigst brukt ved tilfeller av mer alvorlige abstinenssymptomer og hos pasienter som metaboliserer medikamenter vanskeligere, som eldre pasienter og de med levercirrhose . Lorazepam er det eneste benzodiazepinet med kjent intramuskulær absorpsjon i tilfeller der det er nødvendig, og er det mest effektive for å forebygge og kontrollere epilepsier. Fenazepam brukes også i disse tilfellene med utmerket resultat. Hypnotika med høyere styrke og angstdempende midler som alprazolam er kontraindisert i tilfeller av alkoholisme på grunn av deres større evne til avhengighet.

Muskelsykdommer

Benzodiazepiner er kjent for å være sterke muskelavslappende midler og er derfor nyttige i spasmekontroll, [ 39 ] selv om toleranse for deres avslappende effekter ofte utvikles. [ 46 ] Baklofen [ 47 ] eller tizanidin brukes noen ganger som alternativer til benzodiazepiner . Tizanidin ble funnet å ha bedre toleranse sammenlignet med diazepam og baklofen. [ 48 ]

Akutt mani

Maniske episoder er unormale humørstilstander, som utgjør en av fasene av bipolar lidelse . Benzodiazepiner kan være nyttige i kortsiktig behandling av akutt mani inntil litium eller neuroleptika trer i kraft . Benzodiazepiner beroliger og beroliger raskt det maniske individet, noe som gjør dem til et viktig verktøy for disse pasientene. Både klonazepam og lorazepam brukes til disse behandlingene med noen bevis på at klonazepam er overlegen i sine anti-maniske effekter. [ 49 ]​ [ 50 ]

Veterinærbruk

Som hos mennesker brukes benzodiazepiner i en rekke situasjoner i veterinærpraksis for behandling av ulike dyrelidelser. Midazolam og diazepam brukes for sine anestetiske egenskaper i veterinærmedisin i kombinasjon med andre generelle anestetika som ketamin . [ 51 ] [ 52 ] Begge disse benzodiazepinene kan brukes som et angstdempende beroligende middel for å dempe et dyrs angst og agitasjon i veterinærmiljøet, inkludert dyretransport. [ 53 ] [ 54 ] Diazepam har vist seg å ha beroligende egenskaper hos forskjellige dyr med muskelavslappende, stressreduserende og aggresjonshemmende effekter. [ 55 ]

Benzodiazepiner brukes også til å kontrollere muskelsykdommer hos noen dyr. Diazepam er foreskrevet av veterinærer for behandling og kontroll av dyr med skjelvinger. Kortikosteroider og/eller diazepam er begge effektive i disse tilfellene av skjelvinger hos veterinærpasienter. [ 56 ] [ 57 ] Diazepam har også blitt brukt til å kontrollere muskelspasmer som følge av stivkrampe hos katter . [ 58 ] Benzodiazepiner, inkludert diazepam, brukes i behandlingen av ulike former for epilepsi hos hunder [ 59 ] på grunn av deres antikonvulsive egenskaper, spesielt for å lindre symptomer ved epileptiske lidelser hos dyr. Men ved langvarig bruk har benzodiazepiner en tendens til å miste sin antikonvulsive effekt.

Noen benzodiazepinreseptorpartielle agonister har vist lovende, ikke bare for deres effektivitet, men for å ha svært milde abstinenssymptomer så snart bruken av dem er avbrutt, noe som kan gjøre dem overlegne benzodiazepiner i langtidsbehandling av epilepsi hos dyr. [ 60 ] Fenobarbital er det foretrukne stoffet og kaliumbromid på andreplass for behandling av epilepsi hos hunder, og diazepam anbefales for poliklinisk behandling av periodiske anfallsepisoder. [ 61 ] Lorazepam har blitt brukt som premedisinering før generell anestesi for å gi tilstrekkelig muskelavslapping før veterinærkirurgi. [ 62 ]

Midazolam kan også brukes sammen med andre medisiner for sedasjon og fangst av ville dyr. [ 63 ]

Ikke-terapeutisk bruk

Benzodiazepiner brukes og misbrukes rekreasjonsmessig i aktiveringen av dopaminerge belønningsveier i sentralnervesystemet. [ 64 ] Benzodiazepinmisbrukere utvikler en høy grad av toleranse, samt eskalering av doser til svært høye nivåer. Langvarig bruk av benzodiazepiner har potensial til å skape fysisk og psykisk avhengighet og øker risikoen for alvorlige abstinenssymptomer. Toleranse og avhengighet av benzodiazepiner utvikler seg raskt blant brukere av disse legemidlene, med benzodiazepinabstinenssymptomer som oppstår innen så lite som 3 uker med kontinuerlig bruk.

Noen av de mest misbrukte benzodiazepinene er flunitrazepam, også kjent som "date-dato-stoffet", som har blitt forbudt for salg i USA . Temazepam er et annet benzodiazepin som brukes til rekreasjon, enda mer intravenøst, og kan forårsake komplikasjoner som abscesser , cellulitt , tromboflebitt , dyp venetrombose , hepatitt B- og C -virusinfeksjon, HIV - infeksjon , overdose og koldbrann . Nimetazepam brukes også ofte i Asia av stimulerende brukere for å lette effekten av abstinenser. Det mest misbrukte benzodiazepinet i USA i dag er alprazolam (varenavn Xanax ). I andre deler av verden er diazepam (varenavn Valium ) det mest utbredte benzodiazepinet ved misbruk av beroligende midler.

Benzodiazepiner er også mye brukt blant amfetaminbrukere , og de som misbruker denne kombinasjonen har høyere forekomst av psykiske lidelser, sosial svikt og generelt dårlig helse. De som injiserer benzodiazepiner har fire ganger større sannsynlighet for å dele sprøytene sine enn de som injiserer ikke-benzodiazepiner. Flere studier har konkludert med at benzodiazepiner gir økt risiko for psykososial dysfunksjon blant brukerne. [ 65 ] De som bruker sentralstimulerende midler og depressive medikamenter rapporterer oftere reaksjoner på sentralstimulerende midler og har blitt behandlet for sentralstimulerende problemer enn depressiva. [ 66 ]

Når medikamentavhengighet er etablert, har legen en tendens til å fastslå brukerens gjennomsnittlige daglige benzodiazepininntak og konvertere pasienten til en ekvivalent dose diazepam før nedtrappingsplanen starter, og begynner med reduksjoner på ca. 2 mg. Det anbefales ikke å legge til andre legemidler som antidepressiva som buspiron , beta-reseptorblokkere og karbamazepin , med mindre det er en spesifikk indikasjon for bruk. [ 67 ]

Klassifisering av benzodiazepiner i henhold til deres halveringstid

Kriminologi

I en studie om bruk av benzodiazepiner i et utvalg av den australske befolkningen (n=12 835), for det meste menn, arrestert av politiet i perioden 1999-2005 i forskjellige byer i Australia , viste 43 % ikke forbruk av amfetamin, heroin , eller ulovlige benzodiazepiner (uten resept), medisiner og medisiner konsumert både alene og i kombinasjon. 82 % av medlemmene i utvalget hadde ikke bruk av benzodiazepiner i løpet av de 12 månedene før arrestasjonen. 15 % av de internerte presenterte ulovlig forbruk av benzodiazepiner: de fleste av dem også forbrukere av amfetamin og heroin (8 %), men også eksklusive brukere av benzodiazepiner (1 %). "Sammenlignet med andre, var disse benzodiazepinbrukerne – både lovlige og ulovlige – mer sannsynlige, i løpet av de 30 dagene før arrestasjonen, å ha bodd på gata, hatt mindre heltidsarbeid, eller var mer sannsynlig å motta ulovlig inntekt, større tilbøyelighet til å bruke heroin og/eller metamfetamin , og større sannsynlighet for å ha blitt arrestert eller fengslet i løpet av det foregående året". I denne studien rapporterer kvinner som tar benzodiazepiner høyere heroinbruk enn menn, mens menn som tar benzodiazepiner rapporterer om samtidig bruk av amfetamin oftere. Av de arresterte som melder fra om bruk av benzodiazepiner, injiserte én av fem stoffet. Interessen for den injiserte formen er basert på den økte risikoen forbundet med denne praksisen. Hovedproblemene er knyttet til avhengighet, potensialet for overdose i kombinasjon med opium, og helseproblemer knyttet til bruk av sprøyter. [ 68 ]

Benzodiazepinmisbruk er rapportert i noen jurisdiksjoner i USA å overskride det for opium. [ 69 ]

Benzodiazepiner har også blitt brukt av seriemordere, og av de med lidelsen Munchausen syndrom ved proxy . [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] Benzodiazepiner har blitt brukt for å lette ran og voldtekt, [ 73 ] [ 74 ] i så fall blandes de ofte med mat eller drikke inntatt av offeret. [ 75 ] Flunitrazepam, temazepam og midazolam er de mest brukte for å forenkle voldtekt. [ 76 ] Alprazolam har blitt brukt ved noen anledninger for å utføre incesthandlinger og seksuell korrupsjon av jenter og ungdom. [ 77 ] Men brennevin er fortsatt det stoffet som oftest er involvert i narkotikarelaterte brudd. [ 78 ] Selv om benzodiazepiner og etanol er de mest utbredte stoffene ved seksuelle overgrep, er gamma-hydroksysmørsyre et annet medikament som potensielt kan brukes i narkotikavoldtekter som har fått oppmerksomhet i media. [ 79 ]

Noen benzodiazepiner, fremfor resten, er assosiert med forbrytelser, spesielt hvis de inntas i kombinasjon med brennevin. Det potente benzodiazepinet flunitrazepam, som har sterke hukommelsestap, kan føre til at overgripere blir "kaldblodige" eller hensynsløse og fylt med følelser av uovervinnelighet. Dette har ført til ekstreme voldshandlinger mot andre, og ofte etterlater angriperen ikke noe minne om hva som skjedde under deres narkotikainduserte tilstand. Det har blitt foreslått at kriminelle og voldelige handlinger produsert under påvirkning av benzodiazepiner kan være relatert til lave serotoninnivåer gjennom GABAergiske effekter. [ 80 ] Flunitrazepam har vært involvert i tilfeller av seriemordere som har begått voldsomme voldshandlinger som senere utvikler anterograd amnesi . [ 81 ] En rettspsykiatrisk studie viste at flunitrazepammisbrukere på tidspunktet for sine forbrytelser viste ekstrem vold, manglet evnen til å tenke klart og opplevde tap av empati for sine ofre. Studien fant at misbruk av brennevin og andre rusmidler i kombinasjon med flunitrazepam gjorde situasjonen verre. Hans oppførsel under påvirkning av flunitrazepam var i strid med individets normale psykologiske tilstand. [ 82 ]

Bivirkninger

Se også: Benzodiazepin abstinenssyndrom Se også: Langtidseffekter av benzodiazepiner

De hyppigste bivirkningene som kan oppstå ved bruk eller administrering av benzodiazepiner inkluderer: [ 83 ]

Paradoksale reaksjoner

Hos noen pasienter kan benzodiazepiner forårsake paradoksal opphisselse, inkludert økt irritabilitet og en tendens til fiendtlighet. Disse reaksjonene oppstår sekundært til desinhiberingen av atferdstendenser vanligvis begrenset av sosiale restriksjoner, som ofte skjer ved bruk av alkohol. Denne typen reaksjon er mer vanlig hos barn, men forekommer også hos eldre og pasienter med utviklingsforstyrrelser.

Endringer i atferd har blitt notert som et resultat av benzodiazepinadministrasjon, inkludert mani , schizofreni , sinne, impulsivitet og hypomani . [ 85 ] De personene med borderline personlighetsforstyrrelse ser ut til å ha økt risiko for alvorlige psykiatriske og atferdsforstyrrelser når de tar benzodiazepiner. Voldelige utbrudd kan oppstå ved bruk av benzodiazepiner, spesielt i kombinasjon med brennevin. De som misbruker disse stoffene og pasienter på høydosebehandlinger kan ha økt risiko for paradoksale reaksjoner på benzodiazepiner. [ 86 ] Paradoksale reaksjoner kan oppstå hos enhver person ved starten av behandlingen, så overvåking basert på sannsynligheten for forekomst av angst eller selvmordstanker er vanlig. [ 84 ] Den paradoksale reaksjonen kan være mildere, og føre til at personen blir snakkesalig og følelsesmessig åpen i sine talte beretninger. [ 84 ]

Ved bruk av benzodiazepiner som tilleggsbehandling for epilepsi , er dosejustering av det primære middelet vanligvis nødvendig. Samtidig administrering av benzodiazepiner og andre antikonvulsiva kan utløse en økning i visse epileptiske aktiviteter, spesielt tonisk-kloniske anfall .

I et brev til British Medical Journal ble det rapportert at en høy andel av foreldrene som ble henvist for trusler eller handlinger av barnemishandling og mishandling hadde brukt rusmidler, ofte kombinasjoner av benzodiazepiner med trisykliske antidepressiva . Flere mødre beskrev at i stedet for å føle seg mindre engstelige eller deprimerte, ble de fiendtlige og åpenlyst aggressive mot barna sine og andre familiemedlemmer under bruk av beroligende midler. Forfatteren av brevet advarte om at visse miljømessige eller sosiale angrep eller stress, for eksempel vanskelighetene med å håndtere en gråtende baby, kombinert med effekten av beroligende midler, kan fremskynde forekomsten av barnemishandling. [ 87 ]

Disse paradoksale reaksjonene av raseri på grunn av bruk av benzodiazepin beroligende midler kan skyldes delvis svekkelse av bevisstheten , som genererer disse automatiske atferdene, fikseringsminne og aggressivitet på grunn av desinhibering med en mulig rolle spilt av visse serotonerge mekanismer . [ 88 ]

De patofysiologiske mekanismene som ligger til grunn for disse reaksjonene er foreløpig ikke kjent, men det er kjent at unge og eldre individer har større risiko, så vel som personer med alkoholvaner og med psykiatriske og personlighetsforstyrrelser. Genetisk variasjon i GABA-benzodiazepinreseptorer er til og med rapportert, noe som kan bidra til ustabile farmakodynamiske responser. [ 84 ]

Overdose

Overdosering av benzodiazepiner , spesielt i kombinasjon med brennevin eller opium , kan føre til koma . [ 89 ] Motgiften for alle benzodiazepiner er flumazenil , en benzodiazepinantagonist, som av og til brukes empirisk hos pasienter som oppsøker akuttmottaket for uforklarlig bevissthetstap. Håndtering av støttetiltak er alltid foretrukket før du installerer benzodiazepinantagonistbehandling for å beskytte pasienten både mot effektene av abstinens og mulige komplikasjoner fra samtidig bruk av kjemisk urelaterte farmasøytiske forbindelser. For dette må det tas en avgjørelse av en mulig bevisst overdose, med tilstrekkelig gransking, og ta forholdsregler for å unngå ytterligere skade på individet. [ 90 ]​ [ 91 ]

Flumazenil må administreres av opplært medisinsk personell, da riktig bruk i overdosesituasjoner kan redusere sannsynligheten for at pasienten blir innlagt på intensivavdeling. [ referanse nødvendig ] Det bør imidlertid tas forholdsregler ved bruk av flumazenil, med tanke på at individet kan ha en blandet overdose av flere stoffer, hvis motgift kan ha sin egen liste over uønskede legemiddelinteraksjoner.

Pasienter med mistanke om en benzodiazepinoverdose og som viser nedsatt bevissthetsnivå og respirasjonsdepresjon og som mest sannsynlig vil trenge endotrakeal intubasjon sammen med mulig innleggelse til intensivbehandling bør vurderes som kandidater for behandling flumazenil for å unngå intubasjon og kunstig ventilasjon. Beslutningen om å gi flumazenil til en pasient mistenkt for overdosering av benzodiazepin bør tas etter en omfattende klinisk evaluering, inkludert en fysisk undersøkelse og biokjemiske evalueringer av pasientens respirasjonsstatus og hans eller hennes evne til å beskytte sine egne luftveier uten kunstig hjelp. ...

Flumazenil bør ikke brukes til pasienter som er kjent eller mistenkt for å bruke prokonvulsive legemidler som trisykliske antidepressiva og hos pasienter med epilepsi i anamnesen. Flumazenil bør heller ikke brukes hos pasienter som er fysisk avhengige av benzodiazepiner, fordi flumazenil generelt vil forårsake et akutt abstinenssyndrom ved å erstatte benzodiazepinreseptorliganden, som potensielt kan føre til utbrudd av alvorlige anfall. Flumazenil må administreres sakte og forsiktig for å unngå bivirkninger forbundet med bruken. Den laveste effektive dosen av denne medisinen bør gis for å unngå dets uønskede psykologiske effekter og for å forhindre forekomsten av potensielt alvorlige bivirkninger. Noen pasienter kan våkne opprørt etter administrering av flumazenil og kan forsøke å forlate helseinstitusjonen der behandlingen gis. Bruken av flumazenil bør begrenses til helsesentre utstyrt med komplett gjenopplivningsutstyr og umiddelbar tilgjengelighet. [ 92 ]

Overdosering av benzodiazepiner kan være en tilsiktet, tilfeldig eller iatrogen hendelse . Den første behandlingen, så vel som dens korrekte diagnose, kan skje samtidig med administrering av en injisert bolus av flumazenil i området 0,1 til 0,3 mg. Disse dosene tolereres generelt godt og er effektive for å diagnostisere og behandle benzodiazepinoverdose. Mange benzodiazepiner virker lengre enn flumazenil, så det er en betydelig risiko for tilbakefall med koma og respirasjonsdepresjon ettersom effekten av flumazenil avtar. Avhengig av den kliniske tilstanden kan ytterligere doser av flumazenil eller en timeinfusjon på 0,3-0,5 mg være nødvendig. Hos nyfødte og små barn har intravenøs flumazenil 10-20 mikrogram tre ganger daglig (eller annen dosering om nødvendig) en tendens til å være en effektiv dose for benzodiazepinoverdose. For langtidsbehandlinger kan rektalveien være et alternativt tiltak.

Flumazenil kan utløse utbruddet av anfall hos pasienter med en blandet overdose av karbamazepin og trisykliske antidepressiva, selv om disse og andre komplikasjoner kan unngås hvis titrerte doser av flumazenil administreres. Derfor er flumazenil et relativt trygt og effektivt legemiddel i behandlingen av benzodiazepinoverdose. [ 93 ]

Noen undersøkelser tyder på at temazepam kan være assosiert med en høyere dødelighet enn andre benzodiazepiner. Temazepam gir større sedasjon enn andre benzodiazepiner i overdosesituasjoner, så det antas at temazepam i overdosesituasjoner har større toksisitet enn andre benzodiazepiner. [ 94 ]

Hvis flumazenil ikke er tilgjengelig, er den alternative medisinen som kan brukes aminofyllin .

Se også

Referanser

  1. ↑ McKernan RM; Rosahl TW, Reynolds DS, Sur C, Wafford KA, Atack JR, Farrar S, Myers J, Cook G, Ferris P, Garrett L, Bristow L, Marshall G, Macaulay A, Brown N, Howell O, Moore KW, Carling RW , Street LJ, Castro JL, Ragan CI, Dawson GR, Whiting PJ. (juni 2000). "Sedative, men ikke anxiolytiske egenskaper til benzodiazepiner er mediert av GABA(A)-reseptor alpha1-subtypen." Naturens nevrovitenskap. 3 (6): 587-92. PMID  10816315 . doi : 10.1038/75761 . 
  2. ^ Bulach R, Myles PS, Russnak M (2004). "Dobbeltblind randomisert kontrollert studie for å bestemme omfanget av hukommelsestap med midazolam gitt rett før generell anestesi." . Br J Anaesth 94 (3): 300-305. PMID  15567810 . doi : 10.1093/bja/aei040 . 
  3. ^ Leikin JB, Krantz AJ, Zell-Kanter M, Barkin RL, Hryhorczuk DO (1989). "Kliniske trekk og håndtering av rus på grunn av hallusinogene medikamenter". Med Toxicol Adverse Drug Exp 4 (5): 324-50. PMID  2682130 . 
  4. ^ "Analyse av benzodiazepiner i hår" . Kjemi i det 21. århundre . mai 2015 . Hentet 25. mai 2015 . 
  5. ^ abcd Goodman og Gilman 's (1996). "17". Det farmakologiske grunnlaget for terapi. (9 utgave). New York : Pergamon Press. ISBN  0-07-026266-7 . 
  6. ^ Anthierens S, Habraken H, Petrovic M, Christiaens T (desember 2007). «Det mindre onde? Igangsetting av benzodiazepinresept i allmennpraksis: en kvalitativ studie om fastlegenes perspektiv» (PDF) . Scand J Prim Health Care 25 (4):214-9. PMID  18041658 . doi : 10.1080/02813430701726335 . 
  7. ↑ Ashton, Heather. "Ashton-håndboken. Benzodiazepiner: Hva er deres virkningsmekanisme og hvordan stoppe inntak» . Hentet 4. november 2011 . 
  8. ^ Shorter, Edward (2005). En historisk ordbok for psykiatri . New York: Oxford University Press . 
  9. ^ abcd Shorter , Edward ( 2005). En historisk ordbok for psykiatri . New York: Oxford University Press. 
  10. ↑ Greenblatt DJ; RI shader; Divoll M; Harmatz JS. (1981). Benzodiazepiner: et sammendrag av farmakokinetiske egenskaper . Britisk tidsskrift for klinisk farmakologi. PMID 6133528 .   
  11. ↑ PACHECO QUESADA, Gerardo Manuel og KING OF CASTRO MUJICA, Jorge. Søvnløshet hos voksne indremedisinske polikliniske pasienter ved Arzobispo Loayza National Hospital. Rev Med Hered. [på nett]. apr. 2003, vol.14, nr.2 [sitert 2. juni 2008], s.63-68. Tilgjengelig på World Wide Web: [1] . ISSN 1018-130X.
  12. ↑ Summers, RS; Schutte, A.; Summers, B. (des 1990). Benzodiazepinbruk på et lite fellessykehus. Riktig forskrivning eller ikke? . Sørafrikansk medisinsk tidsskrift= Suid-Afrikaanse tydskrif vir geneeskunde. PMID 2251629 .   
  13. ↑ Pym LJ, Cook SM, Rosahl T, McKernan RM, Atack JR (2005). "Selektiv merking av diazepam-ufølsomme GABAA- reseptorer in vivo ved bruk av [ 3H ]Ro 15-4513 " . Br. J. Pharmacol. 146 (6): 817-25. PMID  16184188 . doi : 10.1038/sj.bjp.0706392 . 
  14. ^ Hevers W, Luddens H (1998). "Mangfoldet av GABAA - reseptorer. Farmakologiske og elektrofysiologiske egenskaper til GABA A -kanalundertyper» . Molecular Neurobiology 18 (1): 35-86. PMID  9824848 . 
  15. ↑ Tardy, M.; Costa MF, Rolland B, Fages C, Gonnard P (april 1981). Benzodiazepinreseptorer på primærkulturer av museastrocytter. J Neurochem 36 (4):1587-9. PMID  6267195 . 
  16. ↑ Attack JR (2003). "Anksioselektive forbindelser som virker på GABA(A) reseptoren benzodiazepinbindingssted". Nåværende narkotikamål. CNS og nevrologiske lidelser 2 (4): 213-32. PMID  12871032 . 
  17. ↑ McLean, MJ; Macdonald, R.L. (februar 1988). Benzodiazepiner, men ikke betakarboliner, begrenser høyfrekvent gjentatt avfyring av aksjonspotensialer til ryggmargsneuroner i cellekultur. J Pharmacol Exp Ther. 244 (2): 789-95. PMID  2450203 . 
  18. ↑ Prasad, K.; Krishnan, P.R., Al-Roomi, K., Sequeira, R. (juni 2007). "Antikonvulsiv terapi for status epilepticus." . Britisk tidsskrift for klinisk farmakologi. 63 (6):640-7. PMID  17439538 . doi : 10.1002/14651858.CD003723.pub2 . 
  19. ^ Treiman, D.M. (1989). Farmakokinetikk og klinisk bruk av benzodiazepiner i behandling av status epilepticus. Epilepsi. 30 (2):4-10. PMID  2670537 . 
  20. ↑ abc Shorvon SD (2009). "Medikamentell behandling av epilepsi i ILAE-tallet: de andre 50 årene, 1959-2009" . Epilepsi 50 (Suppl 3): 93-130. PMID  19298435 . doi : 10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x . 
  21. ^ Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R (2004). "Kliniske retningslinjer og evidensgjennomgang for epilepsiene: diagnose og behandling hos voksne og barn i primær- og sekundæromsorgen (vedlegg B)" (PDF) . Royal College of General Practitioners. s. 432. Arkivert fra originalen 2011-11-27 . Hentet 2. juni 2009 . 
  22. ^ Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R (2004). "Kliniske retningslinjer og evidensgjennomgang for epilepsiene: diagnose og behandling hos voksne og barn i primær- og sekundæromsorgen" (PDF) . Royal College of General Practitioners. s. 61, 64-65. Arkivert fra originalen 20. mai 2009 . Hentet 2. juni 2009 . 
  23. ↑ Castillero Mimenza, Oscar. "Benzodiazepiner (psykofarmasøytisk): bruksområder, effekter og risikoer" . Hentet 13. januar 2018 . 
  24. ^ Uhlenhuth, EH, Balter, MB, Ban, TA, Yang, K. (1999). «Internasjonal studie av ekspertvurderinger om terapeutisk bruk av benzodiazepiner og andre psykoterapeutiske medisiner: VI. Trender i anbefalinger for farmakoterapi av angstlidelser 1992-1997". Depresjon og angst 9 (3): 107-16. PMID  10356648 . doi : 10.1002/(SICI)1520-6394(1999)9:3<107::AID-DA2>3.0.CO;2-T . 
  25. ^ Uhlenhuth, EH, Balter, MB, Ban, TA, Yang, K. (1995). «Internasjonal studie av ekspertvurderinger om terapeutisk bruk av benzodiazepiner og andre psykoterapeutiske medisiner: II. Farmakoterapi av angstlidelser". J Affect Disord 35 (4): 153-62. PMID  8749980 . 
  26. ^ Uhlenhuth, EH, Balter, MB, Ban, TA, Yang, K. (1999). "Trender i anbefalinger for farmakoterapi av angstlidelser av et internasjonalt ekspertpanel, 1992-1997". EurNeuropsychopharmacol . 9 Suppl 6: S393-8. PMID  10622685 . 
  27. ^ Uhlenhuth, EH, Balter, MB, Ban, TA, Yang, K. (1999). «Internasjonal studie av ekspertvurderinger om terapeutisk bruk av benzodiazepiner og andre psykoterapeutiske medisiner: IV. Terapeutisk doseavhengighet og misbruksansvar for benzodiazepiner i langtidsbehandling av angstlidelser». Journal of Clinical Psychopharmacology 19 (6 Suppl 2): ​​​​23S-29S. PMID  10587281 . 
  28. ↑ Jiménez Peral, ulastelig. "Hva er benzodiazepiner" . Hentet 13. januar 2018 . 
  29. ^ McIntosh, A., Cohen, A., Turnbull, N. et al. (2004). "Kliniske retningslinjer og bevisgjennomgang for panikklidelse og generalisert angstlidelse" (PDF) . Nasjonalt samarbeidssenter for primærhelsetjenesten. Arkivert fra originalen 19. februar 2009 . Hentet 16. juni 2009 . 
  30. ^ Stevens JC, Pollack MH (2005). Benzodiazepiner i klinisk praksis: vurdering av langtidsbruk og alternative midler. Journal of Clinical Psychiatry . 66 Suppl 2: 21-7. PMID  15762816 . 
  31. ↑ Bruce, SE, Vasile, RG, Goisman, RM, et al. (2003). "Er benzodiazepiner fortsatt den foretrukne medisinen for pasienter med panikklidelse med eller uten agorafobi?" . Am J Psychiatry 160 (8): 1432-8. PMID 12900305 .   
  32. ^ a b c "Veiledning for teknologivurdering 77. Veiledning om bruk av zaleplon, zolpidem og zopiklon for kortsiktig behandling av søvnløshet" (PDF) . National Institute for Clinical Excellence. april 2004. Arkivert fra originalen 3. desember 2008 . Hentet 26. juli 2009 . 
  33. ^ a b Ramakrishnan, K., Scheid, DC (august 2007). "Behandlingsalternativer for søvnløshet" . Am Fam Physician 76 (4): 517-26. PMID  17853625 . Arkivert fra originalen 20. november 2008 . Hentet 30. august 2010 . 
  34. ↑ Maiuro, Roland D. (13. desember 2009). Håndbok for integrerende klinisk psykologi, psykiatri og atferdsmedisin: perspektiver, praksiser og forskning . Springer Publishing Company. s. 128-130. ISBN  0-8261-1094-0 . 
  35. ^ abc Buscemi N, Vandermeer B , Friesen C , Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M (juni 2005). "Manifestasjoner og behandling av kronisk søvnløshet hos voksne. Etat for helseforskning og kvalitet. Bevisrapport/teknologivurdering nummer 125» (PDF) . 
  36. ^ "Hva er galt med å foreskrive hypnotika?". Drug Ther Bull 42 (12): 89-93. 2004. PMID  15587763 . doi : 10.1136/dtb.2004.421289 . NeLM sammendrag . 
  37. ^ Broscheit, J.; Kranke, P. (feb 2008). «[Den preoperative medisinen: bakgrunn og spesifikke indikasjoner for valg av legemidler]». Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 43 (2): 134-43. PMID  18293248 . doi : 10.1055/s-2008-1060547 . 
  38. ^ Berthold, C. (mai 2007). "Enteral sedasjon: sikkerhet, effekt og kontrovers." Compend Continue Educ Dent 28 (5): 264-71; kanskje 272, 282. PMID  17607891 . 
  39. ↑ a b Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009). Britisk nasjonal form (BNF 57) . BMJ Group og RPS Publishing. ISBN  9780853698456 . 
  40. ↑ Devlin, JW; Roberts, R.J. (juli 2009). "Farmakologi av vanlige analgetika og beroligende midler på intensivavdelingen: benzodiazepiner, propofol og opioider." Crit Care Clin 25 (3): 431-49, vii. PMID  19576523 . doi : 10.1016/j.ccc.2009.03.003 . 
  41. ↑ Stevenson, DG, Decker, SL, Dwyer, LL, Huskamp, ​​HA, Grabowski, DC, Metzger, ED, Mitchell, SL «Antipsykotisk og benzodiazepinbruk blant sykehjemsbeboere: funn fra 2004 National Nursing Home Survey. Am J alderspsykiatri. 22. juni 2010." . 
  42. ↑ Khong TP, de Vries F, Goldenberg JS, et al. (juli 2012). "Potensiell innvirkning av benzodiazepinbruk på frekvensen av hoftebrudd i fem store europeiske land og USA" . Calcif. Tissue Int. 91 (1): 24-31. PMC  3382650 . PMID  22566242 . doi : 10.1007/s00223-012-9603-8 . 
  43. ↑ "Et ofte brukt medikament mot angst kan øke risikoen for å utvikle demens" . 20 minutter . 
  44. ↑ Wilson, A., Vulcano, B. "En dobbeltblind, placebokontrollert studie av magnesiumsulfat i etanolabstinenssyndromet." Alcohol Clin Exp Resp 1984;8:542-5.
  45. ^ Raitrick, D., Heather, N. & Godfrey, C. (2006) "Review of the Effectiveness of Treatment for Alcohol Problems" Arkivert 2009-03-18 på Wayback Machine , National Treatment Agency for Substance Misuse, London
  46. ^ Ashton H. (2005). "Diagnose og behandling av benzodiazepinavhengighet" (PDF) . Curr Opin Psychiatry 18 (3): 249-55. PMID  16639148 . doi : 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84 . 
  47. ↑ Mañon-Espaillat R, Mandel S (1999). "Diagnostiske algoritmer for nevromuskulære sykdommer" . Clin Podiatry Med Surg 16 (1): 67-79. PMID  9929772 . 
  48. ↑ Kamen, L.; Henney, H.R.; Runyan, J.D. (februar 2008). "En praktisk oversikt over bruk av tizanidin for spastisitet sekundært til multippel sklerose, hjerneslag og ryggmargsskade." Curr Med Res Opin 24 (2): 425-39. PMID  18167175 . doi : 10.1185/030079908X261113 . 
  49. ↑ Bottaï, T.; Hüe, B., Hillaire-Buys, D., Barbe, A., Alric, R., Pouget, R., Petit, P. (des 1995). Klonazepam ved akutt mani: tidsblind evaluering av klinisk respons og konsentrasjoner i plasma. Journal of Affective Disorders. 36 (1-2): 21-7. PMID  8988261 . 
  50. ↑ Curtin F; Schulz P. (mars 2004). Klonazepam og lorazepam i akutt mani: en Bayesiansk metaanalyse. . Journal of Affective Disorders. 78 (3): 201-8. PMID  15013244 . 
  51. ↑ Yamashita K; Wijayathilaka TP, Kushiro T, Umar MA, Taguchi K, Muir WW. (januar 2007). "Anestetiske og kardiopulmonale effekter av total intravenøs anestesi ved bruk av en midazolam, ketamin og medetomidin medikamentkombinasjon hos hest." Journal of veterinary medical science / Japanese Society of Veterinary Science. 69 (1):7-13. PMID  17283393 . 
  52. ↑ Woolfson MW; Foran JA, Freedman HM, Moore PA, Shulman LB, Schnitman PA. (okt 1980). Immobilisering av bavianer (Papio anubis) ved bruk av ketamin og diazepam. Forsøksdyrvitenskap. 30 (5):902-4. PMID  7431875 . 
  53. ↑ Remskive AC; Roberts JA, Lerche NW. (des 2004). "Fire preanestetiske orale sedasjonsprotokoller for rhesus macaques (Macaca mulatta).". Journal of zoo and wildlife medicine: offisiell publikasjon av American Association of Zoo Veterinarians. 35 (4):497-502. PMID  15732590 . 
  54. ↑ Sanhouri AA; Jones RS, Dobson H. (juli-aug 1991). "Foreløpige resultater om effekten av diazepam på fysiologiske responser på transport hos hanngeiter." Det britiske veterinærtidsskriftet. 147 (4): 388-9. PMID  1913136 . 
  55. ↑ Dilov P; Dimitrov S, Nikolov A, Chaleva E, Panchev I. (1984). "[Farmakologiske og klinisk-farmakologiske studier av diazepampulver i suspensjoner]". Veterinær-meditsinski nauki. 21 (3): 96-103. PMID  6740928 . doi : 10.1093/bja/aei040 . 
  56. ↑ Yamaya Y; Iwakami E, Goto M, Koie H, Watari T, Tanaka S, Takeuchi A, Tokuriki M. (sep 2004). "Et tilfelle av shakerhundsykdom hos en dachshund i miniatyr." . Journal of veterinary medical science / Japanese Society of Veterinary Science. 66 (9): 1159-60. PMID  15472486 . 
  57. ↑ Wagner SO; Podell M, Fenner WR. (femten). "Generaliserte skjelvinger hos hunder: 24 tilfeller (1984-1995).". Journal of American Veterinary Medical Association. 211 (6):731-5. PMID  9301744 . 
  58. ↑ Polizopoulou ZS; Kazakos G, Georgiadis G, Soubasis N, Koutinas Ch, Koutinas AF. (des 2002). "Antatt lokalisert stivkrampe hos to katter." Tidsskrift for kattemedisin og kirurgi. 4 (4):209-12. PMID  12468315 . 
  59. ↑ Bateman SW; Forelder JM. (femten). "Kliniske funn, behandling og utfall av hunder med status epilepticus eller klyngeanfall: 156 tilfeller (1990-1995).". Journal of American Veterinary Medical Association. 215 (10): 1463-8. PMID  10579043 . 
  60. ↑ Loscher W; Potschka H, ​​​​Rieck S, Tipold A, Rundfeldt C. (okt 2004). "Antikonvulsiv effekt av den delvise benzodiazepinreseptoragonisten med lav affinitet ELB 138 i en hundeanfallsmodell og hos epileptiske hunder med spontant tilbakevendende anfall." . Epilepsi. 45 (10): 1228-39. PMID  15461677 . doi : 10.1111/j.0013-9580.2004.21204.x .   ( brutt lenke tilgjengelig på Internet Archive ; se historikk , første og siste versjon ).
  61. ^ Podell M. (juli 1996). «Anfall hos hunder.». Veterinærklinikkene i Nord-Amerika. Praksis for smådyr. 26 (4): 779-809. PMID  8813750 . 
  62. ^ Singh K; Sobti VK, Bansal PS, Rathore SS. (des 1989). "Studier på lorazepam som premedikament for tiopental anestesi hos hund." Zentralblatt für Veterinärmedizin. Reihe A. 36 (10): 750-4. PMID  2515684 . 
  63. ↑ Nel PJ; Taylor A, Meltzer DG, Haupt MA. (mars 2000). "Fangst og immobilisering av jordvark (Orycteropus afer) ved bruk av forskjellige medikamentkombinasjoner.". Journal of the South African Veterinary Association. 71 (1):58-63. PMID  10949520 . 
  64. ↑ Soderpalm B; Svensson L, Hulthe P, Johannessen K, Engel JA. (1991). "Bevis for en rolle for dopamin i diazepam lokomotorisk stimulerende effekt." . Psykofarmakologi. 104 (1):97-102. PMID  1679244 . 
  65. ↑ Darke S; Ross J, Cohen J. (1994). "Bruken av benzodiazepiner blant vanlige amfetaminbrukere." . Avhengighet (Abingdon, England). 89 (12): 1683-90. PMID  7866252 . 
  66. ↑ Williamson S; Gossop M, Powis B, Griffiths P, Fountain J, Strang J. (14). "Uønskede effekter av sentralstimulerende stoffer i et samfunnsutvalg av narkotikabrukere." Rus- og alkoholavhengighet. 44 (2-3): 87-94. PMID  9088780 . 
  67. ↑ Gerada C; Ashworth M (1997). ABC for mental helse. Avhengighet og avhengighet--I: Illegale rusmidler». BMJ 315 (7103): 297-300. PMID  9274553 . 
  68. ↑ Loxley W. (2007). "Benzodiazepinbruk og skader blant politifanger i Australia" . Trender Crime Crim Justice (Canberra, ACT: Australian Institute of Criminology) (336). ISSN  0817-8542 . Arkivert fra originalen 2. oktober 2009 . Hentet 10. juni 2009 . 
  69. ↑ Yacoubian GS. (januar 2003). Korrelater av benzodiazepinbruk blant et utvalg arrestanter undersøkt gjennom Arrestee Drug Abuse Monitoring (ADAM) Program. 38 (1). Rusbruk og misbruk. s. 127-39. PMID 12602810 .   
  70. ↑ Missliwetz J (jul-aug 1981). [Seriedrap på sykehuset i Wien-Lainz] 194 (1-2). Arkiv for Kriminologi. s. 1-7. PMID  7979864 . 
  71. ↑ Valentine JL; Schexnayder S, Jones JG, Sturner WQ. (sep 1997). Kliniske og toksikologiske funn hos to små søsken og obduksjonsfunn hos ett søsken med flere sykehusinnleggelser som resulterer i død. Bevis som tyder på Munchausen syndrom ved proxy. 18 (3). Det amerikanske tidsskriftet for rettsmedisin og patologi: offisiell publikasjon av National Association of Medical Examiners. s. 276-81. PMID 9290875 .   
  72. ↑ Saito T.; Takeichi S, Nakajima Y, Yukawa N, Osawa M. (nov.-des. 1997). Et tilfelle av drapsforgiftning som involverer flere stoffer. 194 (1-2). Tidsskrift for analytisk toksikologi. s. 1-7. PMID 9399131 .   
  73. ↑ Boussairi A; Dupeyron JP, Hernandez B, Delaitre D, Beugnet L, Espinoza P, Diamant-Berger O. (1996). Urin benzodiazepiner screening av ufrivillig dopet og ranet eller voldtatt pasienter. 34 (6). Tidsskrift for toksikologi. Klinisk toksikologi. s. 721-4. PMID 8941203 .   
  74. ↑ Tang CP; Pang AH, Ungvari GS. (juli 1996). Butikktyveri og ran i en fugestat. 36 (3). Medisin, vitenskap og jus. s. 265-8. PMID 8918097 .   
  75. ↑ Ohshima T. (januar 2006). Et tilfelle av narkotikatilrettelagte seksuelle overgrep ved bruk av flunitrazepam. 13 (1). Tidsskrift for klinisk rettsmedisin. s. 44-5. PMID  16087387 . 
  76. ↑ Negrusz A; Gaensslen RE. (august 2003). "Analytisk utvikling innen toksikologisk etterforskning av narkotikatilrettelagte seksuelle overgrep." Analytisk og bioanalytisk kjemi. 376 (8): 1192-7. PMID  12682705 . doi : 10.1007/s00216-003-1896-z . 
  77. ↑ Kintz P; Skurk M, Chèze M, Pepin G. (29). Identifikasjon av alprazolam i hår i to tilfeller av narkotikatilrettelagte hendelser. 153 (2-3). Internasjonal rettsvitenskap. s. 222-6. PMID  16139113 . 
  78. ^ Weir E. (10). Narkotikatilrettelagt datovoldtekt. 165 (1). CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal de l'Association Medicale Canadienne. s. 80. PMID  11468961 . 
  79. ↑ Saint-Martin P; Furet Y, O'Byrne P, Bouyssy M, Paintaud G, Autret-Leca E. (mars-april 2006). [Chemical submission: a literature review] 61 (2). Terapi. s. 145-50. PMID  16886708 . doi : 10.1093/bja/aei040 . 
  80. ↑ Dåderman A; Lidberg L. (3). [Rohypnol bør klassifiseres som et narkotisk middel] 96 (9). Läkartidningen. s. 1005-7. PMID  10093441 . doi : 10.1093/bja/aei040 . 
  81. ↑ Dåderman AM; Strindlund H, Wiklund N, Fredriksen SO, Lidberg L. (14). Betydningen av en urinprøve hos personer beruset med flunitrazepam - juridiske problemer i en rettspsykiatrisk saksstudie av en seriemorder. 137 (1). Internasjonal rettsvitenskap. s. 21-7. PMID  14550609 . 
  82. ↑ Dåderman, AM; Fredriksson B, Kristiansson M, Nilsson LH, Lidberg L (2002). Voldelig oppførsel, impulsiv beslutningstaking og anterograd amnesi mens de er beruset med flunitrazepam og alkohol eller andre rusmidler: en saksstudie hos rettspsykiatriske pasienter. 30 (2). Journal of American Academy of Psychiatry and the Law. s. 238-51. PMID  12108561 . 
  83. ↑ medisinenet. «BENZODIAZEPINER - ORAL» . medicinenet.com. Arkivert fra originalen 14. april 2008 . Hentet 19. april 2008 . 
  84. ↑ a b c d Carissa E. Mancuso; Maria G. Tanzi; Michael Gabay (september 2004). "Paradoksiske reaksjoner på benzodiazepiner: litteraturgjennomgang og behandlingsalternativer" . Pharmacotherapy 24(9):1177-1185, 2004. (på engelsk) . Medscape Pharmacotherapy Publications . Hentet 2. juni 2008 . 
  85. ↑ Cole, J.O.; Kando, JC (1993). "Uønskede atferdsmessige hendelser rapportert hos pasienter som tar alprazolam og andre benzodiazepiner." Journal of clinical psychiatry. 54 (49-61): 62-3. PMID  8262890 . 
  86. ^ "Benzodiazepiner - Effekter på menneskelig ytelse og atferd" . Rettsmedisinsk gjennomgang. 2002. Arkivert fra originalen 27. september 2007. 
  87. ^ "Brev: Beroligende midler som forårsaker aggresjon" . Britisk medisinsk tidsskrift. 1 (5952): 266. 1. PMID  234269 . 
  88. ↑ Senninger, JL; Laxenaire, M. (1995). «[Voldelige paradoksale reaksjoner sekundært til bruk av benzodiazepiner]». Annales medico-psychologiques. 153 (4): 278-81. PMID  7618826 . doi : 10.1093/bja/aei040 . 
  89. ^ "Forbigående endringer i atferd fører til overdose av heroin: resultater fra en case-crossover-studie av ikke-dødelig overdose" . Avhengighet (Abingdon, England). 2005. 
  90. ^ "En risiko-nytte vurdering av flumazenil i håndteringen av benzodiazepin overdose" . Legemiddelsikkerhet: et internasjonalt tidsskrift for medisinsk toksikologi og medikamenterfaring. 1997.  
  91. ^ "BMJ (Clinical research ed.)." . nitten nitti fem.  
  92. ↑ National Institute for Clinical Excellence (juli 2004). "Selvskading Kortsiktig fysisk og psykologisk ledelse og sekundær forebygging av selvskading i primær- og sekundæromsorgen" (PDF) . NICE s. 23-24 . Hentet 20. juli 2007 . 
  93. ↑ Weinbroum AA; Flaishon R, Sorkine P, Szold O, Rudick V. (sep 1997). "En risiko-nytte vurdering av flumazenil ved behandling av benzodiazepin overdose." Legemiddelsikkerhet: et internasjonalt tidsskrift for medisinsk toksikologi og medikamenterfaring. 17 (3): 181-96. PMID  9306053 . 
  94. ^ "Restoril (Temazepam) og selvmord" . Arkivert fra originalen 25. mars 2008. 

Bibliografi

Eksterne lenker

På engelsk