Et muskelavslappende middel er et medikament som endrer skjelettmuskelfunksjonen ved å redusere muskeltonen. Begrepet muskelavslappende middel brukes på to forskjellige terapeutiske grupper: blokkere av den nevromuskulære platen og spasmolytika. Nevromuskulære koblingsblokkere forstyrrer virkningen av acetylkolin , og forhindrer virkningen av det på reseptorer lokalisert i nerveendeplaten til muskelen, noe som forhindrer virkningen av sentralnervesystemet (CNS) på skjelettmuskulaturen. De brukes ofte på operasjonsstuen , på intensivavdelingen (ICU) og på sykehus.akuttmottak , for midlertidig å produsere lammelser. Den andre gruppen, også kjent som sentralt virkende muskelavslappende midler, brukes til å lindre muskel- og skjelettsmerter, spasmer og redusere muskelspastisitet ved ulike nevrologiske patologier. Selv om nevromuskulære blokkere og spasmolytika er gruppert sammen som muskelavslappende midler, brukes begrepet ofte for å referere til spasmolytika.
Den eldste kjente bruken av muskelavslappende midler var av urbefolkningen i Amazonas-bassenget i Sør-Amerika , som brukte forgiftede piler som forårsaket døden til byttet deres ved lammelse av skjelettmuskulaturen, som ble dokumentert på 1500-tallet, da europeiske nybyggere oppdaget den. Denne giften nå kjent som curare førte til noen av de første vitenskapelige studiene innen farmakologi. Dens aktive ingrediens , tubokurarin , samt mange syntetiske derivater av den, spilte en viktig rolle i vitenskapelige eksperimenter for å bestemme virkningen av acetylkolin på nevromuskulær overføring. I 1943 ble nevromuskulære blokkeringsmidler introdusert som vanlige muskelavslappende midler ved anestesi og kirurgi.
US Food and Drug Administration ( FDA) godkjente bruken av karisoprodol i 1959, metaxalone i august 1962 og cyklobenzaprin i august 1977.
Andre slike skjelettmuskelavslappende midler som brukes over hele verden, kommer fra forskjellige farmakologiske kategorier, og andre legemidler som primært brukes til denne indikasjonen inkluderer orfenadrin ( antikolinergisk ) , klorzoksazon , tizanidin ( klonidin ), diazepam , tetrazepam og andre benzodiazepiner , mefenoksalon , 7 , metofentrosalone , ] Legemidler som en gang er brukt, men ikke brukt for øyeblikket, eller sjelden brukt for å slappe av skjelettmuskulaturen inkluderer meprobamat , barbiturater , metakvalon , glutetimid og lignende; noen underkategorier av opiater har muskelavslappende egenskaper, og noen markedsføres i kombinasjonsmedisiner med glatte og/eller skjelettmuskelavslappende midler, slik som fulle opiumprodukter, noen ketobemidon , piritramid og fentanylderivater , og meprobamat .
Muskelavslapning og lammelse kan teoretisk oppstå ved å avbryte nerveoverføringen på forskjellige steder, inkludert sentralnervesystemet, myeliniserte somatiske nerver , umyeliniserte motoriske nerver, nikotinacetylkolinreseptorer , den motoriske endeplaten og muskelmembranen eller det kontraktile apparatet. De fleste nevromuskulære blokkere virker ved å blokkere overføring ved endeplaten til det nevromuskulære krysset . Normalt kommer en nerveimpuls til den motoriske nerveterminalen, og initierer en strøm av kalsiumioner, noe som forårsaker eksocytose av synaptiske vesikler som inneholder acetylkolin. Acetylkolin diffunderer deretter over den synaptiske spalten . Det kan hydrolyseres av acetylkolinesterase (AchE) eller binde seg til nikotinreseptorer plassert på motorendeplaten. Bindingen av to acetylkolinmolekyler produserer en konformasjonsendring i reseptoren som åpner natrium-kaliumionekanalen til nikotinreseptoren. Dette gjør at Na + og Ca 2 + -ioner kan komme inn i cellen og K + -ioner forlate mot en konsentrasjonsgradient. Nedgangen i elektrisk ladning ( hvilepotensial ) inne i cellen som får ioner til å trenge ut, forårsaker depolarisering av endeplaten, noe som resulterer i muskelkontraksjon. Etter depolarisering fjernes acetylkolinmolekyler fra endeplateregionen og hydrolyseres enzymatisk av acetylkolinesterase for å danne acetat og kolin, hvor sistnevnte blir tatt opp på nytt i den synaptiske kløften av aksonterminalen for å danne nye acetylkolinvesikler.
Normal endeplatefunksjon kan blokkeres av to mekanismer. Ikke-depolariserende midler, som tubokurarin, blokkerer agonisten, acetylkolin, fra å binde seg til og aktivere nikotinreseptorer, og forhindrer depolarisering. Alternativt er depolariserende midler, som succinylkolin, nikotinreseptoragonister som etterligner Ach, blokkerer muskelkontraksjon ved å depolarisere i en slik grad at reseptoren desensibiliserer og ikke lenger kan sette i gang et aksjonspotensial og forårsake muskelkontraksjon. Begge klasser av nevromuskulær blokkerende legemidler er strukturelt lik acetylkolin.
Aktiviteten til noen ikke-depolariserende midler som rokuronium , vecuronium eller atracurium kan raskt hemmes av sugammadex ved å forhindre bindingen deres til spesifikke reseptorer på den motoriske endeplaten. Den andre metoden for å reversere effekten av ikke-depolariserende muskelavslappende midler oppnås ved å øke acetylkolinnivåene i synaptisk spalte med parasympatomimetiske legemidler som neostigmin eller pyridostigmin , som hemmer virkningen av acetylkolinesterase, og dermed øke acetylkolinnivåene i synaptiske kløften. som fortrenger den postsynaptiske reseptorblokkeren, slik at muskelaktivitet og dermed sammentrekning kan dukke opp igjen, men disse økte nivåene av acetylkolin har også uønskede effekter ved å virke på muskarinreseptorene til glatt muskulatur og hjertemuskel , som bradykardi , sikling og bronkospasme . For å motvirke disse effektene brukes antikolinergika som atropin , som har antagonistiske effekter til acetikolin.
Genereringen av nervesignaler i motorneuroner som forårsaker muskelsammentrekninger avhenger av balansen mellom synaptisk eksitasjon og inhibering mottatt av motorneuronen. Spasmolytiske midler virker vanligvis ved å øke nivået av hemming eller redusere nivået av opphisselse. Inhibering forsterkes ved å etterligne eller forsterke virkningene til endogene hemmende stoffer, slik som GABA .
Terminologi
Fordi de kan virke på nivå med cortex, hjernestamme, ryggmarg eller alle tre, har de tradisjonelt blitt kalt "sentralvirkende" muskelavslappende midler. Imidlertid er det nå kjent at ikke alle midler i denne klassen har CNS -aktivitet (f.eks. dantrolen), så dette navnet er feil. Begrepet "spasmolytisk" regnes også som et synonym for krampestillende .
applikasjoner
Spasmolytika som karisoprodol , cyklobenzaprin , metaxalone og metokarbamol er ofte foreskrevet for korsrygg- eller nakkesmerter, fibromyalgi , spenningshodepine og myofascial smertesyndrom. De anbefales imidlertid ikke som førstelinjemidler; ved akutte korsryggsmerter er de ikke mer effektive enn paracetamol eller ikke- steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), og ved fibromyalgi er de ikke mer effektive enn antidepressiva. Noen bevis tyder imidlertid på at muskelavslappende midler kan gi fordeler til NSAID-behandling. Samlet sett støtter ingen bevis av høy kvalitet bruken. Ingen medikamenter har vist seg å være bedre enn andre, og alle har bivirkninger, spesielt svimmelhet og døsighet. Bekymringer om mulig misbruk og interaksjon med andre rusmidler, spesielt hvis økt sedasjon er en risiko, begrenser bruken ytterligere. Et muskelavslappende middel velges basert på dens bivirkningsprofil, tolerabilitet og pris.
Muskelavslappende midler ble ikke anbefalt for ortopediske tilstander, men for nevrologiske tilstander som spastisitet ved cerebral parese og multippel sklerose . [14] Selv om Dantrolen hovedsakelig anses som et perifert virkende middel, er det assosiert med CNS-effekter, men brukes hovedsakelig i behandlingen av ondartet hypertermi , mens baklofens aktivitet er strengt CNS-assosiert.
Muskelavslappende midler antas å være nyttige ved smertefulle tilstander basert på teorien om at smerte forårsaker spasmer og spasmer forårsaker smerte. Imidlertid motsier betydelige bevis denne teorien.
Generelt er muskelavslappende midler ikke godkjent av FDA for langvarig bruk. Imidlertid foreskriver revmatologer ofte cyklobenzaprin hver natt på daglig basis for å øke søvnen i stadium 4. Ved å øke dette søvnstadiet føler pasientene seg mer uthvilte om morgenen. Å forbedre søvnen er også gunstig for pasienter som har fibromyalgi.
Muskelavslappende midler, som tizanidin , er foreskrevet for behandling av spenningshodepine.
Diazepam og karisoprodol anbefales ikke til eldre, gravide kvinner, personer som lider av depresjon eller de som har vært avhengige av narkotika eller alkohol.
Virkningsmekanismen
På grunn av økt hemming i CNS har de fleste krampestillende midler bivirkninger av sedasjon, døsighet og kan forårsake avhengighet ved langvarig bruk. Flere av disse midlene har også potensiale for misbruk, og forskrivningen deres er strengt kontrollert.
Benzodiazepiner, som diazepam, samhandler med GABA-A-reseptoren i sentralnervesystemet. Selv om det kan brukes til pasienter med muskelspasmer av nesten hvilken som helst opprinnelse, gir det sedasjon hos de fleste individer i doser som kreves for å redusere muskeltonus.
Baklofen anses å være minst like effektivt som diazepam for å redusere spastisitet og forårsake mye mindre sedasjon. Den fungerer som en GABA-agonist ved GABA-B-reseptorer i hjernen og ryggmargen, noe som resulterer i hyperpolarisering av nevroner som uttrykker denne reseptoren, sannsynligvis på grunn av økt kaliumionkonduktans. Baklofen hemmer også nevral funksjon presynaptisk ved å redusere kalsiumiontilstrømningen og vil dermed redusere frigjøringen av eksitatoriske nevrotransmittere i både hjernen og ryggmargen. Det kan også redusere smerte hos pasienter ved å hemme frigjøringen av substans P i ryggmargen.
Klonidin og andre imidazolinforbindelser har også vist seg å redusere muskelspasmer gjennom deres sentralnervesystemaktivitet. Tizanidin er kanskje den mest godt studerte analogen til klonidin, og er en α2-adrenerg reseptoragonist, men reduserer spastisitet ved doser som gir betydelig mindre hypotensjon enn klonidin. Nevrofysiologiske studier viser at det deprimerer eksitatorisk tilbakemelding til muskler som normalt øker muskeltonus, og minimerer dermed spastisitet. Videre indikerer flere kliniske studier at tizanidin har lignende effekt som andre spasmolytiske midler, som diazepam og baklofen, med et annet spekter av bivirkninger.
Hydantoinderivatet dantrolen er et spasmolytisk middel med en unik virkningsmekanisme utenfor CNS. Reduserer skjelettmuskelstyrken ved å hemme eksitasjons-sammentrekningskobling i muskelfiberen. Ved normal muskelkontraksjon frigjøres kalsium fra det sarkoplasmatiske retikulumet gjennom ryanodinreseptorkanalen , noe som forårsaker den spenningsgenererende interaksjonen mellom aktin og myosin. Dantrolen interfererer med kalsiumfrigjøring ved å binde seg til ryanodinreseptoren og blokkere den endogene ryanodinreseptoren ved konkurrerende hemming. Raskere sammentrekkende muskler er mer følsomme for dantrolen enn langsomt trekkende muskler, selv om hjertemuskulatur og glatt muskulatur bare er svakt deprimert, sannsynligvis fordi kalsiumfrigjøring fra deres sarkoplasmatiske retikulum involverer en litt annen prosess. De viktigste bivirkningene av dantrolen inkluderer generell muskelsvakhet, sedasjon og noen ganger hepatitt.
Andre vanlige spasmolytiske midler inkluderer: metokarbamol, karisoprodol, klorzoksazon, cyklobenzaprin, gabapentin, metaksalon og orfenadrin.
Utilsiktet skade
Muskelavslappende midler er svært kraftige legemidler som kan forårsake negative effekter som hjertesvikt og lammelser. Pasienter rapporterer oftest sedasjon som den viktigste bivirkningen av muskelavslappende midler. Generelt blir folk mindre våkne når de er påvirket av disse medisinene. Folk rådes vanligvis til ikke å kjøre bil eller bruke tunge maskiner mens de er påvirket av muskelavslappende midler.
Syklobenzaprin forårsaker forvirring og sløvhet, samt antikolinerge bivirkninger. Når det tas i overkant eller i kombinasjon med andre stoffer, kan det også være giftig. Når kroppen tilpasser seg denne medisinen, kan pasienter oppleve munntørrhet, tretthet, svimmelhet, forstoppelse eller tåkesyn. Noen alvorlige, men usannsynlige bivirkninger kan oppleves, inkludert mentale eller humørsvingninger, mulig forvirring og hallusinasjoner og problemer med vannlating. I svært få tilfeller kan svært alvorlige, men sjeldne bivirkninger oppleves: uregelmessig hjerterytme, gulfarging av øyne eller hud, besvimelse, magesmerter inkludert magesmerter, kvalme eller oppkast, mangel på matlyst, anfall, mørk urin eller tap av koordinasjon.
Avhengighet, abstinenser og misbruk har blitt rapportert av pasienter som har tatt karisoprodol i lang tid, selv om de fleste av disse tilfellene ble rapportert av pasienter med en historie med avhengighet. Disse effektene ble også rapportert av pasienter som tok det i kombinasjon med andre misbruksmedisiner, og i færre tilfeller var det rapporter om misbruk assosiert med karisoprodol når det ble brukt uten andre misbruksmedisiner.
Vanlige bivirkninger som til slutt forårsakes av metaxalone inkluderer svimmelhet, hodepine, døsighet, kvalme, irritabilitet, nervøsitet, urolig mage og oppkast. Alvorlige bivirkninger kan oppstå når du tar metaxalone, inkludert alvorlige allergiske reaksjoner (utslett, elveblest, kløe, kortpustethet, tetthet i brystet, hevelse i munn, ansikt, lepper eller tunge), frysninger, feber og sår hals. medisinsk hjelp. Andre alvorlige bivirkninger inkluderer uvanlig eller alvorlig tretthet eller svakhet, samt gulfarging av hud eller øyne. Når baklofen administreres intratekalt , kan det forårsake CNS-depresjon ledsaget av kardiovaskulær kollaps og respirasjonssvikt. Tizanidin kan senke blodtrykket. Denne effekten kan kontrolleres ved å gi en lav dose først og gradvis øke den.