En mutasjon er en tilfeldig endring i nukleotidsekvensen eller i organiseringen av DNA ( genotype ) eller RNA til et levende vesen [ 1 ] som gir en variasjon i dets egenskaper og som ikke nødvendigvis overføres til avkom. Det oppstår spontant og plutselig eller ved virkning av mutagener . Denne endringen vil være tilstede i en liten andel av populasjonen (varianten) eller av organismen (mutasjonen). Den genetiske enheten som er i stand til å mutere er genet , enheten av arvelig informasjon som er en del av DNA . [ 2 ]?
Hos flercellede vesener kan mutasjoner bare arves når de påvirker reproduktive celler. [ 3 ] En konsekvens av mutasjoner kan for eksempel være en genetisk sykdom . Men selv om de kan virke skadelige på kort sikt, er mutasjoner avgjørende for vår langsiktige eksistens. Uten mutasjon ville det ikke vært noen forandring og uten forandring kunne ikke livet utvikle seg . [ 4 ] [ 5 ]
Definisjonen som Hugo de Vries ga i sitt verk fra 1901 The Mutation Theory of mutation (fra latin mutare = å endre) var definisjonen av enhver arvelig endring i arvemateriale som ikke kan forklares med segregering eller rekombinasjon. [ 7 ] Det ble senere oppdaget at det De Vries kalte en mutasjon faktisk var rekombinasjon mellom gener.
Definisjonen av mutasjon basert på kunnskapen om at arvematerialet er DNA og forslaget til dobbelthelixen for å forklare strukturen til arvematerialet (Watson og Crick, 1953), vil være at en mutasjon er enhver endring i DNA-sekvensen. nukleotider. Når en slik mutasjon påvirker et enkelt gen, kalles det en genmutasjon . Når det er strukturen til ett eller flere kromosomer som påvirkes, vil kromosommutasjon . Og når en eller flere mutasjoner forårsaker endringer i hele genomet, kalles de genomiske mutasjoner . [ 8 ]
De fenotypiske konsekvensene av mutasjoner er svært varierte, fra store endringer til små forskjeller så subtile at det er nødvendig å bruke høyt utviklede teknikker for å oppdage dem. [ 4 ] [ 5 ]
De påvirker morfologien til individet, dets kroppsfordeling. De endrer fargen eller formen til ethvert organ til et dyr eller en plante. De produserer vanligvis misdannelser . Et eksempel på en mutasjon som gir misdannelser hos mennesker er den som bestemmer nevrofibromatose . Dette er en arvelig sykdom, relativt hyppig (1 av 3000 individer), forårsaket av en mutasjon i kromosom 17 og som har en penetranse på 100 % og variabel ekspressivitet . Dens viktigste manifestasjoner er tilstedeværelsen av nevrofibromer , optisk nervegliom , café-au-lait hudflekker, hamartomer i iris, benabnormiteter (sfenoiddysplasi , kortikal tynning av lange bein). Ofte er det mental retardasjon og makrocefali. [ 9 ]
De er de som påvirker individers overlevelse, og får dem til å dø før de når seksuell modenhet. Når mutasjonen ikke resulterer i død, men snarere en reduksjon i individets evne til å overleve og/eller reprodusere, sies mutasjonen å være " skadelig " . Disse typene mutasjoner er vanligvis forårsaket av uventede endringer i gener som er essensielle eller essensielle for individets overlevelse. Generelt er dødelige mutasjoner recessive, det vil si at de bare manifesterer seg i homozygositet eller hemizygositet for de genene som er knyttet til X-kromosomet hos mennesker. [ 4 ] [ 10 ]
Betingede mutasjoner (inkludert betinget dødelige) er svært nyttige for å studere de essensielle genene for bakterien. I disse mutantene må to typer tilstander skilles:
restriktive forhold (også kalt ikke-permissive): er de miljøforholdene der individet mister levedyktighet, eller dets fenotype endres, fordi produktet påvirket av mutasjonen mister sin biologiske aktivitet.
permissive betingelser : er de under hvilke produktet av det muterte genet fortsatt er funksjonelt.
De er endringene som genererer et tap eller en endring i en biokjemisk funksjon, for eksempel aktiviteten til et bestemt enzym . De oppdages siden organismen som presenterer denne mutasjonen ikke kan vokse eller formere seg i et kulturmedium, for eksempel, med mindre det tilføres en bestemt forbindelse. [ 11 ] Mikroorganismer er et utvalgt materiale for å studere denne typen mutasjoner siden ville stammer bare trenger et medium som består av uorganiske salter og en energikilde som glukose for å vokse . Denne typen medium kalles minimal og stammene som vokser på den sies å være prototrofe . Enhver mutantstamme for et gen som produserer et enzym som tilhører en gitt metabolsk vei vil kreve tilskudd av det minimale kulturmediet med sluttproduktet av den endrede metabolske veien. Denne stammen kalles auxotrof og har en biokjemisk eller ernæringsmessig mutasjon. [ 12 ]
Mutasjoner bestemmer vanligvis at funksjonen til det aktuelle genet ikke kan utføres riktig, så en eller annen funksjon av organismen som presenterer det forsvinner. Disse typene mutasjoner, som vanligvis er recessive, kalles mutasjoner med tap av funksjon. Et eksempel er mutasjonen av hTPH2 -genet som produserer enzymet tryptofanhydroksylase hos mennesker. Dette enzymet er involvert i produksjonen av serotonin i hjernen . En mutasjon (G1463A) av hTPH2 bestemmer omtrent 80 % tap av funksjon av enzymet, noe som resulterer i en reduksjon i serotoninproduksjonen og manifesterer seg i en type depresjon som kalles unipolar depresjon . [ 13 ]
Når det skjer en endring i DNA, er det mest normale at det ødelegger en eller annen normal prosess hos det levende vesenet. Imidlertid er det sjeldne tilfeller hvor en mutasjon kan produsere en ny funksjon i genet, og generere en ny fenotype. Hvis det genet opprettholder den opprinnelige funksjonen, eller hvis det er et duplikatgen, kan det gi opphav til et første trinn i evolusjonen. Et tilfelle er resistens mot antibiotika utviklet av noen bakterier (det er derfor det ikke er tilrådelig å misbruke noen antibiotika, siden den patogene organismen til slutt vil utvikle seg og antibiotikaen ikke vil ha noen effekt på den).
Avhengig av mekanismen som har forårsaket endringen i arvestoffet, snakker vi vanligvis om tre typer mutasjoner: karyotypiske eller genomiske mutasjoner , kromosomale mutasjoner og gen- eller molekylære mutasjoner . Tabellen nedenfor beskriver de ulike typene mutasjoner og årsaksmekanismene til hver av dem. [ 4 ] [ 5 ]
Overgang | |||||||||||||||||||||||||||||||
Ved basesubstitusjon | |||||||||||||||||||||||||||||||
transversjon | |||||||||||||||||||||||||||||||
genetisk eller molekylært | |||||||||||||||||||||||||||||||
INDEL-er (ved baseinnsettinger eller slettinger) | |||||||||||||||||||||||||||||||
Investeringer | |||||||||||||||||||||||||||||||
Mutasjon | kromosomalt | Slettinger eller dupliseringer | |||||||||||||||||||||||||||||
translokasjoner | |||||||||||||||||||||||||||||||
polyploidi | |||||||||||||||||||||||||||||||
genomikk | |||||||||||||||||||||||||||||||
aneuploidi | |||||||||||||||||||||||||||||||
Det er en nåværende tendens til å betrakte bare genmutasjoner som strenge sansemutasjoner, mens de andre typene vil falle inn under begrepet kromosomale mutasjoner .
Kromosomale mutasjoner er endringer i det totale antallet kromosomer, duplisering eller sletting av gener eller segmenter av et kromosom, og omorganisering av genetisk materiale innenfor eller mellom kromosomer. [ 8 ]
De kan sees under et mikroskop, og utsetter kromosomene for "båndteknikken". På denne måten kan karyotypen lages .
Endringen i antall kromosomer kalles aneuploidi . Aneuploidi er definert som tap eller gevinst av hele kromosomer hos et individ. Dette fenomenet kan forekomme i alle de autosomale (fra 1 til 22) eller seksuelle (X og Y) kromosomene.
Gevinsten av et komplett kromosom i en celle kalles trisomi (2n+1), og i dette tilfellet vil karyotypen til individet bestå av 47 kromosomer. Trolig den mest kjente trisomien er Downs syndrom (trisomi av kromosom 21). Tapet av et kromosom kalles monosomi (2n-1), og antallet kromosomer i hver celle vil være 45. Den eneste levedyktige monosomien hos mennesker er den til X-kromosomet, som har sin opprinnelse hos individer som lider av Turners syndrom .
I somatiske celler er det en mekanisme som inaktiverer alle unntatt ett av X-kromosomene. Økningen eller tapet av et kjønnskromosom i det diploide genomet endrer den normale fenotypen, og gir opphav til henholdsvis Klinefelter eller Turners syndrom .
Slik kromosomvariasjon oppstår som en tilfeldig feil under produksjon av kjønnsceller. Nondisjunction er svikt hos kromosomer eller kromatider i å separere og bevege seg til motsatte poler i meiose. Når dette skjer, blir normalfordelingen av kromosomer i kjønnsceller forstyrret. Det berørte kromosomet kan gi opphav til unormale kjønnsceller med to medlemmer eller ingen. Befruktningen av disse med en normal haploid kjønnscelle gir opphav til zygoter med tre medlemmer (trisomi) eller med bare ett (monosomi) av dette kromosomet. Ikke-disjunksjon gir opphav til en serie autosomale aneuploide tilstander hos mennesker og andre organismer.
Klinefelters syndromKlinefelters syndrom regnes som den vanligste gonosomal abnormitet hos mennesker. De berørte har et overtallig "X"-kromosom som fører til primær testikkelsvikt med infertilitet og hypoandrogenisme. Til tross for den relative hyppigheten av tilstanden hos levende nyfødte, anslås det at halvparten av 47,XXY babyer aborterer spontant.
Turners syndromTurners syndrom eller Monosomy X er en genetisk sykdom karakterisert ved tilstedeværelsen av et enkelt " X-kromosom ". Mangelen på et Y-kromosom bestemmer kvinnekjønnet til alle berørte individer, og fraværet av hele eller deler av det andre X-kromosomet bestemmer mangelen på utvikling av primære og sekundære seksuelle egenskaper. Dette gir kvinner med Turners syndrom et barnslig utseende og livslang infertilitet.
Den andre typen kromosomavvik inkluderer strukturelle endringer som fjerner, legger til eller omorganiserer vesentlige deler av ett eller flere kromosomer, inkludert slettinger og dupliseringer av gener eller deler av et kromosom, og omorganiseringer av genetisk materiale der segmenter av et kromosom blir invertert, utvekslet med et segment av et ikke-homologt kromosom , eller ganske enkelt overført til et annet kromosom. Utvekslinger og overføringer kalles translokasjoner , der plasseringen av et gen endres i genomet.
Disse strukturelle endringene skyldes ett eller flere brudd fordelt langs kromosomet, etterfulgt av tap eller omorganisering av genetisk materiale. Kromosomer kan bryte spontant, men bruddhastigheten kan økes i celler utsatt for kjemikalier eller stråling. Selv om de normale endene av kromosomer, telomerer, ikke lett smelter sammen med nye ender av ødelagte kromosomer eller med andre telomerer, er endene som produseres ved bruddpunkter kohesive ("klebrige") og kan møte andre ødelagte ender. Hvis bruddet og gjenforeningen ikke gjenoppretter de opprinnelige relasjonene og hvis endringen skjer i kimplasmaet, vil kjønnscellene ha en strukturell omorganisering som vil være arvelig.
Hvis aberrasjonen er funnet i den ene homologen, men ikke den andre, sies individene å være heterozygote for aberrasjonen. I slike tilfeller oppstår uvanlige paringskonfigurasjoner under meiotisk synapsis.
Hvis det ikke er gevinst eller tap av genetisk materiale, vil individer som bærer avviket i heterozygose i en av de to homologene sannsynligvis være fenotypisk upåvirket . De kompliserte sammenkoblingene av arrangementene gir ofte opphav til kjønnsceller med duplikasjoner eller mangler i noen kromosomale områder. Når dette skjer, er det ofte mer sannsynlig at avkom av "bærere" av visse aberrasjoner viser fenotypiske endringer.
Translokasjoner oppstår når et stykke DNA overføres fra ett kromosom til et ikke-homologt kromosom. Er inkludert:
De fleste svulster inneholder flere typer kromosomale mutasjoner. Noen svulster er assosiert med spesifikke slettinger , inversjoner eller translokasjoner .
Mutasjoner i sentrale regulatoriske gener (tumorundertrykkere og protonkogener ) endrer celletilstanden og kan forårsake den uregelmessige veksten som sees i kreft . For nesten alle typer kreft som er studert til dags dato, ser det ut til at overgangen fra en normal, frisk celle til en kreftcelle er en trinnvis progresjon som krever genetiske endringer i flere ulike onkogener og tumordempere. Dette er grunnen til at kreft er mye mer utbredt hos eldre individer. For å generere en kreftcelle, må en rekke mutasjoner forekomme i samme celle. Siden sannsynligheten for at et hvilket som helst gen muteres er svært lav, er det rimelig å si at sannsynligheten for flere mutasjoner i samme celle er enda mer usannsynlig.
Dette er mutasjoner som påvirker antall kromosomer eller hele kromosomkomplementet (hele genomet ). [ 14 ]
De er mutasjoner som endrer nukleotidsekvensen til DNA. [ 15 ] [ 16 ] Disse mutasjonene kan føre til aminosyresubstitusjon i de resulterende proteinene. En endring i en enkelt aminosyre er kanskje ikke viktig hvis den er konservativ og skjer utenfor det aktive stedet til proteinet.
Det er altså såkalte synonyme mutasjoner eller "stille mutasjoner" der mutasjonen endrer basen som ligger i kodonets tredje posisjon, men ikke forårsaker aminosyresubstitusjon på grunn av redundansen til den genetiske koden. Den innsatte aminosyren vil være den samme som før mutasjonen. Derimot er ikke-synonyme mutasjoner de som resulterer i en aminosyresubstitusjon. Når det gjelder nøytrale mutasjoner , er den innsatte aminosyren forskjellig, men med lignende fysisk-kjemiske egenskaper, for eksempel kan det hende at substitusjon av glutaminsyre med asparaginsyre ikke har funksjonelle effekter på proteinet fordi de to er sure og like i størrelse. Mutasjoner som påvirker områder av genomet uten tilsynelatende funksjon, slik som tandem eller spredte repetisjoner, intergene områder og introner, kan også betraktes som nøytrale. [ 17 ]
Ellers kan genmutasjonen eller også kalt punktmutasjon , ha alvorlige konsekvenser, for eksempel:
Frameshift- mutasjoner kan også oppstå fra mutasjoner som forstyrrer messenger-RNA -spleising . Begynnelsen og slutten av hvert intron i et gen er definert av konserverte DNA-sekvenser. Hvis et nukleotid muterer i en av de svært konserverte posisjonene, vil stedet ikke lenger fungere, med forutsigbare konsekvenser for det modne mRNA og det kodede proteinet. Det er mange eksempler på disse mutasjonene, for eksempel er noen mutasjoner i beta-globingenet i beta- thalassemi forårsaket av spleisested-mutasjoner.
Mutasjoner kan være spontane eller induserte. Førstnevnte er de som normalt oppstår som et resultat av feil under DNA-replikasjonsprosessen . [ 18 ] Slike feil oppstår med en sannsynlighet på 10 −7 i haploide celler og 10 −14 i diploide celler. [ 17 ]
Induserte mutasjonerInduserte mutasjoner oppstår som følge av eksponering for kjemiske eller biologiske mutagener eller stråling. Kjemiske mutagener inkluderer :
Som biologiske mutagener kan vi vurdere eksistensen av transposoner eller virus som er i stand til å integreres i genomet.
Ioniserende stråling (røntgenstråler, kosmiske stråler og gammastråler) og ikke-ioniserende stråling (spesielt ultrafiolett stråling) induserer også mutasjoner i DNA; førstnevnte stammer fra frie radikaler som reagerer med DNA, inaktiverer det, og sistnevnte vises som en konsekvens av dannelsen av pyrimidin-dimerer i DNA, det vil si som en konsekvens av den kovalente bindingen av 2 tilstøtende pyrimidinbaser.
Et middel som ofte brukes for å indusere mutasjoner (mutagenese) i eksperimentelle organismer er EMS ( etylmetansulfat ). Dette mutagenet kan endre DNA-sekvensen på forskjellige måter, for eksempel ved å kjemisk modifisere G-basene i DNA. Denne endringen i sekvensen til et gen er kjent som en punktmutasjon .
Spontane mutasjonerDet er tre hovedårsaker til mutasjoner som forekommer naturlig eller normalt i populasjoner: feil under DNA-replikasjon, tilfeldige skader eller skade på DNA, og mobilisering av transponerbare genetiske elementer i genomet.
ReplikeringsfeilUlike typer feil kan oppstå under DNA-replikasjon, noe som fører til generering av mutasjoner. De tre vanligste typene feil er:
Tre typer tilfeldig DNA-skade kan oppstå:
Transponerbare genetiske elementer er DNA-sekvenser som har egenskapen til å endre posisjon i genomet, av denne grunn kalles de også mobile genetiske elementer. Derfor, når de endrer posisjon og forlater stedet der de var, på det stedet, oppstår en sletting eller tap av baser. Hvis det transponerbare elementet ble satt inn i et gen, kan funksjonen til det genet gjenopprettes. Tilsvarende, hvis det mobile genetiske elementet settes inn i et gen når det endrer posisjon, oppstår et tillegg av et stort antall nukleotider, noe som vil resultere i tap av funksjon av nevnte gen. Følgelig produserer transponerbare genetiske elementer mutasjoner.
Dens eksistens ble foreslått av Barbara McClintock (1951-1957) i Maize . Imidlertid ble dens eksistens ikke demonstrert før mye senere i bakterier. I fenomenet transposisjon er det ikke funnet noen klar sammenheng mellom sekvensen til donorstedet (stedet der transposonet er) og akseptorstedet (stedet der transposonet er inkorporert). Noen transposoner viser en preferanse for en bestemt region (2000 til 3000 basepar), men innenfor den ser de ut til å settes inn tilfeldig.
Transposoner i bakterierI bakterier er det to typer transposoner:
Både IS-elementer og sammensatte transposoner (Tn) må integreres i et annet DNA-molekyl, det viktigste bakterielle kromosomet eller i et plasmid, de blir aldri funnet frie.
Transposoner i eukaryoterTransposoner ble oppdaget av Barbara McClintock (mellom 1951 og 1957) i mais, men da hun postulerte deres eksistens, forsto ikke det vitenskapelige samfunnet hennes arbeid tilstrekkelig. År senere sammenlignet hun selv de "kontrollerende elementene" hun hadde beskrevet (transposerbare kromosomelementer) av mais med transposonene til plasmider. Hans verk mottok Nobelprisen i 1983.
Innenfor familiene til maiskontrollelementer kan to klasser skilles:
Autonome elementer: i stand til å splitte fra donorstedet og transponere. Ikke-autonome elementer: de er stabile, og blir bare ustabile i nærvær av autonome elementer i transposisjonen.I Ac-Ds (Activator-Dissociation) systemet studert av McClintock, er Ac det autonome elementet og Ds det ikke-autonome elementet. I tillegg til Ac-Ds- systemet i mais, er andre systemer beskrevet, som Mu (Mutator), Spm (Suppressor-Mutator) systemet, R-tippled systemet og MrRm systemet . Transposoner er også funnet i andre plantearter, som løvefugl ( Anthirrhinum majus ), Petunia , og soyabønner ( Glycine max ) etc.
Hos pattedyr er det kjent tre klasser av sekvenser som er i stand til å transponere eller endre posisjon gjennom et RNA-mellomledd:
Endogene retrovirus: I likhet med retrovirus kan de ikke infisere nye celler og er begrenset til ett genom, men kan transponere i cellen. De har lange repetisjonssekvenser i endene ( LTR ), env-gener (med informasjon for kappeproteinet) og gener som koder for revers transkriptase, som de som finnes i retrovirus. Retrotransposoner eller retroposoner: de mangler LTR- og env-genene (med informasjon for kappeproteinet) til retrovirus. De inneholder gener for revers transkriptase og kan transponere. De har en sekvens rik på AT-par i den ene enden. Et eksempel er LINE-1-elementene (langt spredte elementer) hos mennesker og mus. Retropseudogenes: de mangler gener for revers transkriptase og er derfor ikke i stand til å transponere uavhengig, selv om de kan endre posisjon i nærvær av andre mobile elementer som har informasjon for revers transkriptase. De har en region rik på AT-par i den ene enden, og det er to typer: Behandlede pseudogener: de er i lavt kopiantall og stammer fra gener transkribert av RNA-polymerase II, som er gener som koder for polypeptider. Disse bearbeidede pseudogenene mangler introner. SINER (kort spredte elementer): er i høyt antall kopier hos pattedyr. To eksempler er den humane Alu- og mus B1-sekvensen, som er avledet fra gener transkribert av RNA-polymerase III ved bruk av en intern promoter.Alu -sekvensen er den mest tallrike i det menneskelige genomet , med 750 000 kopier spredt utover genomet , omtrent en kopi hver 4000 bp. Denne sekvensen har et relativt høyt innhold av (G+C) og viser høy homologi (70-80%) med muse B1-sekvensen. Den kalles Alu-sekvensen fordi den inneholder et mål for restriksjonsendonukleasen Alu. Humane Alu-sekvenser er omtrent 280 bp og er flankert av korte direkte repetisjoner (6-18 bp). En typisk Alu-sekvens er en tandem gjentatt dimer, den repeterende enheten er omtrent 120 bp i størrelse og etterfølges av en kort sekvens rik på AT-par. Imidlertid er det en asymmetri i de gjentatte enhetene, slik at den andre enheten inneholder en 32 bp-sekvens fraværende i den første. De gjentatte enhetene til Alu-sekvensen viser stor likhet med 7SL RNA-sekvensen, en komponent som spiller en viktig rolle i transporten av proteiner over den endoplasmatiske retikulummembranen .
De fleste mutasjoner er recessive fordi de fleste gener koder for enzymer. Hvis et gen er inaktivt, er det en reduksjon i nivået av enzymaktivitet som kanskje ikke er større enn 50 % siden transkripsjonsnivået av gjenværende gener kan oppreguleres som respons på enhver økning i substratkonsentrasjon. Proteinet i seg selv kan også være underlagt regulering (ved fosforylering, for eksempel) slik at dets aktivitet kan økes for å kompensere for eventuell mangel på antall molekyler. I alle fall, med mindre enzymet kontrollerer det hastighetsbegrensende trinnet i den biokjemiske veien, kan en reduksjon i mengden produkt ikke ha betydning. fenotypen. Denne sykdommen er forårsaket av mutasjoner i genet som koder for enzymet fenylalaninhydroksylase , som omdanner aminosyren fenylalanin til tyrosin . Hvis et individ er homozygot for alleler som fullstendig eliminerer enhver aktivitet av dette enzymet, vil ikke fenylalanin kunne metaboliseres og vil øke i blodnivået til et punkt hvor det blir skadelig for hjernen i utvikling. Det er rutine å bestemme denne tilstanden hos nyfødte ved å analysere en liten dråpe blod (Guthrie Test). Denne studien har avslørt at det er få mennesker med en tilstand kjent som benign hyperfenylalaninemi. Disse personene har moderat høye nivåer av fenylalanin i blodet. Hans nivåer av fenylalaninhydroksylase er omtrent 5 % av det normale. Til tross for dette er de tilsynelatende helt friske og lider ikke av hjerneabnormiteter forårsaket av fullstendig mangel på enzymaktivitet.
Men ikke alle recessive mutasjoner påvirker gener som koder for enzymsyntese. Vi har et eksempel på dette i Beta-Thalassemia . Denne sykdommen er forårsaket av endringer i HBB -genet (plassert på kromosom 11) som koder for beta-kjeden av hemoglobin og overføres med autosomal recessiv arv. Mutasjoner i dette genet fører til en reduksjon eller fravær av beta-globinkjedesyntese , noe som gir opphav til mangelfull hemoglobin, som påvirker bindingen og transporten av oksygen, og genererer mer eller mindre alvorlig anemi Mer enn 200 mutasjoner er beskrevet i dette genet; en av dem er nonsens-mutasjonen Gln40stop , der et tidlig stoppkodon introduseres, som genererer et avkortet protein som ser ut til å være eksklusivt for befolkningen på øya Sardinia . Denne mutasjonen presenterer en frekvens som er større enn 5 % blant den sardinske befolkningen sammenlignet med mindre enn 0,1 % i alle andre populasjoner konsultert i databaser som 1000 Genomes Project . [ 21 ]
Dominante mutasjoner HaploinsuffisiensI dette tilfellet er ikke mengden produkt av et gen nok til at stoffskiftet skal være normalt. Kanskje enzymet som produseres er ansvarlig for å regulere det hastighetsbegrensende trinnet i en reaksjon av en metabolsk vei. Arvelig hemorragisk telangiektasi er en autosomal dominant vaskulær dysplasi som fører til telangiektasier og arteriovenøse misdannelser i hud , slimhinner og innvoller , som av og til forårsaker død på grunn av ukontrollert blødning. Det er forårsaket av en mutasjon i ENG -genet , som koder for endoglin , reseptorproteinet for transformering av vekstfaktor beta (TGF-beta). TGF-beta er kanskje ikke i stand til å utøve tilstrekkelig effekt på cellene når bare halvparten av den normale mengden av reseptoren er tilstede. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]
Negativ dominerende effektVisse enzymer har en multimer struktur (sammensatt av flere enheter) og innsetting av en defekt komponent i den strukturen kan ødelegge aktiviteten til hele komplekset. Produktet av et defekt gen forstyrrer deretter virkningen av det normale allelet. Eksempler på denne effekten er mutasjonene som forårsaker osteogenesis imperfecta og visse intestinale svulster. [ 25 ] [ 26 ]
Gevinst av funksjonDet er umulig å forestille seg at et gen ved mutasjon kan få ny aktivitet, men kanskje det aktive stedet til et enzym kan endres på en slik måte at det utvikler spesifisitet for et nytt substrat. Hvis dette er tilfelle, hvordan kan evolusjon skje? Eksempler i human genetikk på gener med 2 alleler så forskjellige er sjeldne, men ett eksempel er gitt av ABO-lokuset. Forskjellen mellom loci A og B bestemmes av 7 nukleotidendringer som førte til endringer i 4 aminosyrer. Sannsynligvis er bare én av disse endringene ansvarlig for endringen i spesifisitet mellom enzymene alfa-3-N-acetyl-D-galaktosaminyltransferase (A) og alfa-3-D-galaktosyltransferase. Det er også mange eksempler fra menneskelig evolusjon hvor mange gener har duplisert seg og følgelig divergert i deres substratspesifisiteter. På kromosom 14 er det en liten gruppe med 3 beslektede gener, alfa-1-antitrypsin (AAT), alfa-1-antikymotrypsin (ACT), og et beslektet gen som har divergert slik at det sannsynligvis ikke lenger er funksjonelt. De strukturelle relasjonene mellom AAT og ACT er veldig åpenbare og begge er proteasehemmere, men nå tjener de helt klart litt forskjellige roller fordi de har forskjellige aktiviteter mot en rekke proteaser og er under forskjellig regulering.
Dominans på organismenivå, men recessivitet på cellenivåNoen av de beste eksemplene på dette er innen kreftgenetikk . Et typisk eksempel vil være et tumorsuppressorgen som ved retinoblastom .
Mutasjonshastigheter har blitt målt i en lang rekke organismer. Hos pattedyr er mutasjonsraten 1 i nukleotidbaser, [ 27 ] mens, i den andre enden av skalaen, har RNA-virus en mutasjonsrate i størrelsesorden 1 som varierer i en . [ 28 ] [ 29 ] Antall mutasjoner er relatert til typen enzym som er involvert i kopieringen av arvematerialet. Dette enzymet (DNA eller RNA-polymerase, avhengig av tilfellet) har forskjellige feilrater og dette påvirker direkte det endelige antallet mutasjoner. Selv om forekomsten av mutasjoner er relativt stor i forhold til antall organismer av hver art, avhenger ikke evolusjonen bare av mutasjonene som oppstår i hver generasjon, men av samspillet mellom all denne akkumuleringen av variasjon med seleksjon, naturlig og genetisk drift . under utviklingen av arter .
Viroider , smittsomme stoffer sammensatt av RNA -molekyler, har rekorden for å være de biologiske enhetene som muterer raskere enn noen annen med en mutasjonshastighet på 1 tommer og en substitusjon på 1/400 per sted, den høyeste rapporterte for noen biologiske enhet. Denne høye mutasjonshastigheten er assosiert med å være enkelt-RNA og dens ekstreme enkelhet uten proteinkoding og ingen DNA-transkripsjon, feilutsatt replikasjon, replikasjonsfaktorer i verten og flukt fra immunsystemet. [ 30 ] På den annen side har RNA-virus den nest høyeste mutasjonsraten på 1 varierende i a, på grunn av dette hos mennesker har de vært vanskelige å kontrollere, og utløste ukontrollerbare pandemier og resistens mot vaksiner . Den høye mutasjonsraten er assosiert nettopp med mangel på DNA-transkripsjon, replikasjonsfaktorer i verten og flukt fra immunsystemet. [ 28 ] [ 29 ]
Mutasjonshastighet kan ha negative konsekvenser i molekylære fylogenetiske analyser , siden hvis en organisme har høye mutasjonshastigheter sammenlignet med dens slektninger, vil denne organismen bli separert fra dens sanne slektninger i analysen eller kunstig gruppert med en annen beslektet organisme. fjernt som har høy mutasjon rate som utløser den lange grenattraksjonsartefakten . Et eksempel er de mikrosporidiske soppene som er ekstreme parasitter av dyr som i utgangspunktet feilaktig ble plassert ved foten av det eukaryote treet , langt unna resten av soppene . I virus bør det fylogenetiske forholdet mellom virus som infiserer forskjellige verter som dyr og bakterier sees med forsiktighet. Hos levende vesener er de raskest muterende organismene parasitter som en konsekvens av kontinuerlig tilpasning til verten og rømming fra immunsystemet, som kan være vanskelig å samkjøre med deres frittlevende slektninger. [ 31 ]
Mutasjoner kan betraktes som patologiske eller unormale, mens polymorfismer er normale variasjoner i DNA-sekvensen mellom individer og som overstiger én prosent i populasjonen, så det kan ikke betraktes som patologisk. De fleste polymorfismer kommer fra stille mutasjoner.
Bidraget fra mutasjoner til vev er forskjellig, noe som kan skyldes de forskjellige mutasjonsratene per celledeling og det forskjellige antallet celledelinger i hvert vev.
I tillegg, ved å kjenne mutasjonsprosessene, mutasjonshastighetene og utviklingsprosessen til vevet, kan historien til individuelle celler være kjent. For hva må være basert på sekvenseringen av det cellulære genomet.
Mutasjoner er råstoffet til biologisk evolusjon . Evolusjon skjer når en ny versjon av et gen, opprinnelig oppstått ved mutasjon, øker i frekvens og sprer seg gjennom arten gjennom naturlig utvalg eller tilfeldige genetiske trender (tilfeldige svingninger i genfrekvens). Mutasjoner ble en gang antatt å drive evolusjon, men det antas nå at hoveddrivkraften i evolusjonen er naturlig utvalg, ikke mutasjoner. Uten mutasjoner ville imidlertid ikke arter utviklet seg.
Naturlig seleksjon virker for å øke frekvensen av fordelaktige mutasjoner, som er hvordan evolusjonær endring skjer, siden de organismene med fordelaktige mutasjoner er mer sannsynlig å overleve, reprodusere og overføre mutasjonene til deres avkom.
Naturlig utvalg virker for å eliminere uheldige mutasjoner; derfor handler den kontinuerlig for å beskytte arten mot mutasjonsforfall. Imidlertid oppstår uheldig mutasjon i samme hastighet som naturlig seleksjon eliminerer den, så populasjoner blir aldri fullstendig renset for ugunstige mutante former for gener. De mutasjonene som ikke er fordelaktige kan være opphavet til genetiske sykdommer som kan overføres til neste generasjon.
Naturlig seleksjon virker ikke på nøytrale mutasjoner, men nøytrale mutasjoner kan endre seg i frekvens ved tilfeldige prosesser. Det er kontroverser om prosentandelen av mutasjoner som er nøytrale, men det er generelt akseptert at, innenfor ikke-nøytrale mutasjoner, er ugunstige mutasjoner mye hyppigere enn fordelaktige mutasjoner. Derfor virker naturlig utvalg vanligvis for å redusere prosentandelen av mutasjoner til et minimum mulig; faktisk er prosentandelen observerte mutasjoner ganske lav.
Kreft er forårsaket av endringer i onkogener , tumorsuppressorgener og /eller mikroRNA- gener . En enkelt genetisk endring er vanligvis utilstrekkelig for å utvikle en ondartet svulst . De fleste bevis tyder på at slik utvikling involverer en flertrinns, sekvensiell prosess der endringer skjer i flere, ofte mange, av disse genene. [ 32 ] Et onkogen er et gen som, når det er dysregulert, er involvert i initiering og utvikling av kreft. Genmutasjoner som resulterer i aktivering av onkogener øker sjansen for at en normal celle blir til en tumorcelle. Siden 1970-tallet har dusinvis av onkogener blitt identifisert hos mennesker. Onkogener, i det minste i overført betydning, er de evigvarende antagonistene til tumorsuppressorgener, som virker ved å forhindre DNA-skade og holde cellulære funksjoner under balansert kontroll. Det er mye bevis som støtter oppfatningen om at tap eller inaktivering ved punktmutasjoner av tumorsuppressorgener kan føre til at en celle blir kreft. [ 33 ] Onkogener stammer fra mutasjoner i normale gener, kalt proto-onkogener. Proto-onkogener koder vanligvis for proteiner som hjelper til med å regulere cellesyklusen eller celledifferensiering og er ofte involvert i signaloverføring og utførelse av mitogene signaler. [ 34 ] Det er derimot oppdaget at mikroRNA (små RNA på 20 til 25 nukleotider i lengde) kan kontrollere uttrykket av onkogener ved å regulere dem negativt. [ 35 ] Av den grunn kan mutasjoner i mikroRNA føre til aktivering av onkogener. [ 36 ]
Somatisk hypermutasjon (eller SHM) er en cellulær mekanisme , som er en del av hvordan immunsystemet tilpasser seg nye fremmedelementer (f.eks . bakterier ). Dens funksjon er å diversifisere reseptorene som brukes av immunsystemet for å gjenkjenne fremmede elementer ( antigen ) og lar immunsystemet tilpasse sin respons til nye trusler som oppstår gjennom hele livet til en organisme. [ 37 ] Somatisk hypermutasjon involverer en prosess med programmert mutasjon som påvirker de variable områdene av immunoglobulingener . I motsetning til mange andre typer mutasjoner, påvirker SHM kun individuelle immunceller, og mutasjonene overføres derfor ikke til avkom . [ 37 ]
Mutasjon er tradisjonelt definert som en endring i genetisk informasjon, produsert av en plutselig og arvelig endring, som involverer en eller flere karakterer.
Imidlertid har bevisene på DNA som en kjemisk støtte for genetisk informasjon og muligheten for å få tilgang til spesifikk kunnskap om nukleotidsekvensen som karakteriserer hvert kromosom ført til forslaget om en ny definisjon: Enhver endring som påvirker nukleotidsekvensen er en mutasjon [ 38 ]
I tillegg, på nivået av populasjonsgenetikk, er det definert som en feil i reproduksjon i henhold til den arvelige meldingen. Hun vil transformere en allel til en annen, ny eller allerede eksisterende i befolkningen. Mutasjonens rolle i evolusjonen er avgjørende, fordi det er den eneste kilden til nye gener. Men når et nytt gen har dukket opp i populasjonen, er det ikke lenger genet i seg selv som vil bestemme fremtiden: hvis dette nye allelet er mer gunstig eller ugunstig enn de gamle, vil det være naturlig seleksjon som vil bestemme den påfølgende evolusjonen av dens frekvens i befolkningen. [ 39 ]
På populasjonsnivå er utholdenhet avhengig av vedlikehold av genetisk informasjon. For å oppnå dette prøver organismer å bremse mutasjonshastigheten og begrense skadelige mutasjoner. Tilpasning til nye situasjoner krever imidlertid et visst nivå av genetisk variasjon for å oppnå sjeldne og gunstige mutasjoner. Antall mutasjoner i en populasjon bestemmes av størrelsen på populasjonen, i tillegg til mutasjonshastigheten til organismen. Følgelig, for en gitt populasjonsstørrelse, bør en organisme utvikle en mutasjonshastighet som optimerer mellom de vanlige skadelige mutasjonene og de sjeldne fordelaktige mutasjonene som øker langsiktig tilpasning. Det optimale forholdet mellom kostnad og nytte bør endres i henhold til omstendigheter og livsvaner. En høy mutasjonsrate kan være mer kostbar for en organisme som er godt tilpasset sitt konstante miljø enn for en organisme som er dårlig tilpasset et miljø som er i konstant endring. [ 40 ] Imidlertid minimeres mutasjonshastigheten generelt ved seleksjon. Det er derimot teoretiske argumenter som viser at mutasjoner kan selekteres positivt for ved å vokse i et gitt miljø, hvor seleksjon krever gjentatte sjeldne mutanter og at genetisk variasjon er begrenset. Dette skjer når populasjonen er liten og sjeldne mutanter kan gi en selektiv fordel (f.eks. antibiotikaresistens) som er større enn den selektive kostnaden for tilpasning.
For eksempel, i tilfelle av HIV, oppstår det mange tilfeldige mutasjoner med hver syklus av viral replikasjon, på grunn av den dårlige troverdigheten til revers transkriptase under transkripsjon. Noen av disse mutasjonene vil bli selektert av trykket som utøves av de cytotoksiske T-lymfocyttene (CTL) spesifikke for villtype-epitopene. Enten tidlige cytotoksiske responser ser ut til å ha mer effektiv antiviral aktivitet, og unnslippelse fra denne responsen vil forklare viral progresjon. [ 41 ] [ 42 ]
Ulike typer mutasjoner kan forstyrre presentasjonen av IMHC-molekyler. Mutasjoner på nivået til naboregionene til epitopene kommer til å gripe inn i kapasiteten til separasjon av virale proteiner av proteasomet eller med kapasiteten til cellulær transport. På samme måte reduserer mutasjoner som oppstår i selve epitopene den spesifikke cytotoksiske responsen for CTL. Hvis disse mutasjonene angår ankerrestene, kan de forårsake en fullstendig hemming av bindingen av peptidet til CMHI-molekylene.
Til slutt kan mutasjonene relatert til aminosyrene relatert til ankerrestene i epitopene også modifisere interaksjonen mellom peptidet og IMHC-molekylet på grunn av romlig konformasjon. Hvis CMHI-Peptid-foreningen ikke er stabil, separeres komplekset før foreningen med TCR (T-celle-reseptoren) og gjenkjennelsen av peptidet av de cytotoksiske T-lymfocyttene vil ikke finne sted. Dette er hvordan HIV-viruset er tvunget til å være i en permanent balanse mellom mutasjoner som unnslipper immunresponsen og den funksjonelle kostnaden for det som kan være knyttet til disse mutasjonene, for eksempel en reduksjon i tilpasning eller i dens smitteevne. På den annen side har det blitt vist at i tilfelle av CTL-responsen, vil mutasjoner som forekommer i viktige funksjonelle regioner føre til ikke-levedyktighet av disse mutantene. For eksempel vil CTL-escape-mutasjoner i Gag p-24- kodende regioner gi en betydelig reduksjon i viral tilpasning, mens en escape-mutasjon i Env gp-120- kodende regioner ikke har noen effekt på viral tilpasning. [ 43 ] [ 44 ]