| Ibrutinib | ||
|---|---|---|
| Systematisk ( IUPAC ) navn | ||
| 1-[( 3R )-3-[4-amino-3-(4-fenoksyfenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1- en | ||
| Identifikatorer | ||
| CAS-nummer | 936563-96-1 | |
| ATC-kode | L01 XE27 | |
| PubChem | 24821094 | |
| ChemSpider | 26637187 | |
| kjemiske data | ||
| Formel | C25H24N6O2 _ _ _ _ _ _ _ | |
|
InChIInChI=1S/C25H24N6O2/c1-2-21(32)30-14-6-7-18(15-30)31-25-22(24(26)27-16-28-25)23(29- 31)17-10-12-20(13-11-17)33-19-8-4-3-5-9-19/h2-5,8-13,16,18H,1,6-7, 14-15H2,(H2,26,27,28)/t18-/m1/s1 nøkkel: XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N | ||
| Kliniske data | ||
| Lovlig status | Godkjent - kliniske studier | |
| administrasjonsveier | Muntlig | |
| medisinsk melding | ||
Ibrutinib ( USAN , [ 1 ] også kjent som PCI-32765 og markedsført under navnet Imbruvica™ ) er en Brutons tyrosinkinase ( BTK ) -hemmer, et antineoplastisk - antikreft - medikament rettet mot kreft produsert av B-celler . Den ble godkjent av FDA i november 2013 for behandling av mantelcellelymfom [ 2 ] [ 3 ] og i februar 2014 for behandling av kronisk lymfatisk leukemi . [ 4 ] Det administreres oralt . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] I januar 2015 ble ibrutinib godkjent av FDA for behandling av Waldenstroms makroglobulinemi , en type non-Hodgkins lymfom . Ibrutinib-behandling forbedrer symptomene på graft-versus-host disease (GVHD) hos noen pasienter etter å ha mottatt en stamcelletransplantasjon fra donert blod, kjent som en allogen transplantasjon . [ 9 ] [ 10 ]
I prekliniske studier med kronisk lymfatisk leukemi (KLL)-celler fremmet ibrutinib deres apoptose , hemmet spredningen deres, og forhindret også overlevelsen av nevnte celler ved å forhindre deres respons på stimuli levert av mikromiljøet. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Disse mekanismene vil bekrefte at ibrutinib-signalering induserer apoptose og/eller endrer både cellemigrasjon og adherens til mikromiljøer som ville beskytte tumorceller.
I tidlige kliniske studier har aktiviteten til ibrutinib blitt beskrevet som inkludert en rask reduksjon i lymfadenopati ledsaget av forbigående lymfocytose. [ 12 ]
Ibrutinib har redusert CLL -cellekjemotaksi mot kjemokinene CXCL12 og CXCL13, og hemmer celleadhesjon etter stimulering ved B-cellereseptorer [ 15 ] [ 16 ]
Sammen er disse dataene i samsvar med en mekanistisk modell der ibrutinib blokkerer BCR-signaler, driver celleapoptose og forstyrrer cellemigrasjon og adhesjon til tumorbeskyttende mikromiljøer.
Bivirkninger i henhold til forekomst kan være: [ 17 ] [ 18 ]
Svært vanlige (frekvens større enn 10%):
Vanlige (1 til 10%):
Behandlingen av KLL med ibrutinib har betydd et paradigmeskifte siden tilbakefall har vært sjeldne, men de har forekommet og kan skyldes mutasjoner i BTK og PLCG2, selv om data fortsatt er begrenset. [ 19 ] [ 20 ]
Når behandling med ibrutinib må seponeres, er videre behandling vanskelig hos de fleste residiverende refraktære pasienter med KLL. [ 21 ] Inkorporering av nye medikamenter ( acalabrutinib og venetoclax ) i behandlingen av kronisk lymfatisk leukemi , mantelcellelymfom og Waldenstroms makroglobulinemi kan være nyttig for pasienter som må avbryte behandling med ibrutinib og også som et startalternativ. [ 22 ]
Ibrutinib, fra Pharmacyclics Inc. og Johnson & Johnsons Janssen Pharmaceutical , ble designet og syntetisert ved Celera Genomics av Zhengying Pan , som sammen med et team av kjemikere og biologer i 2007 utformet strukturen for å lage en serie små molekyler som inaktiverer Brutons tyrosinkinase (BTK) av kovalent bindende cystein-481 nær det ATP-bindende domenet til BTK. Disse små molekylene hemmet BTK irreversibelt ved å bruke en Michael-akseptor for å binde seg til målcysteinet . I april 2006 kjøpte Pharmacyclics hele Celera Genomics' BTK-hemmere oppdagelses- og utviklingsprogram, som inkluderte forbindelsen kalt PCI-32765 (kjent som forbindelse 13 opprinnelig) og som deretter ble målrettet for videre preklinisk utvikling basert på å oppdage dens egenskaper in vivo mot lymfom. Siden 2006 har Pharmacyclics-forskere testet molekylet i flere kliniske studier hvor flere spesifikke kliniske indikasjoner for stoffet ble identifisert. [ 23 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]
FDA godkjente bruken for behandling av mantelcellelymfom (MCL), [ 17 ] [ 28 ] kronisk lymfatisk leukemi [ 4 ] og for kronisk lymfatisk leukemi (KLL). [ 29 ]
Komiteen for legemidler til mennesker (CHMP) ved European Medicines Agency (EMA) ga i juli 2014 en uttalelse som anbefalte å gi en markedsføringstillatelse for ibrutinib (Imbruvica) beregnet på behandling av residiverende refraktært mantelcellelymfom ( MCL) og kronisk lymfatisk leukemi (KLL). [ 30 ]
I 2018 ble utvidelsen av bruken i Europa godkjent for pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) uten tidligere behandling – førstelinjebehandling. [ 31 ] I Spania ble søknaden godkjent for pasienter uten behandling i januar 2018. [ 32 ] Utvidelsen av behandlingen med ibrutinib til første linje var basert på data fra fase 3, randomisert, åpen klinisk studie RESONATE™-2 , publisert i The New England Journal of Medicine (NEJM) i 2015. [ 33 ]
Tallrike kliniske studier er utført i ulike faser av ibrutinib i monoterapi [ 34 ] eller i kombinasjon med andre legemidler ( rituximab , bendamustin , ofatumumab , cyklofosfamid , doksorubicin , vincristin , prednison og lenalidomid , blant andre). [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] Ibrutinib i kombinasjon med venetoclax har også blitt utført hos pasienter med tilbakefall [ 38 ] og behandlet med venetoclax når ibrutinib ikke har stoppet progresjonen. [ 39 ]
Det blir studert for behandling av små lymfocytiske lymfomer , diffuse store B-celle lymfomer , [ 8 ] multippelt myelom og Waldenstroms makroglobulinemi . [ 40 ] Det har potensielle effekter for behandling av revmatoid (autoimmun) leddgikt. [ 41 ] [ 34 ] En studie publisert i 2014 viste at ibrutinib var mer effektivt enn ofatumumab . [ 42 ]
Resultatene av en fase 2-studie i kombinasjon med ublituximab (anti-CD20 monoklonalt antistoff) har vist raske og høye responsrater, og den langsiktige kliniske fordelen med ublituximab i kombinasjon med ibrutinib må defineres i fase 3-studier (anti-CD20). monoklonalt antistoffforsøk) fase 3 NCT 02301156). [ 43 ]
Anbefalt dose for behandling av KLL er 420 mg/dag [ 44 ] ved oral administrering som en kapsel med vann.
Tyrosinkinasehemmere , inkludert ibrutinib, gir uønskede effekter, hovedsakelig blødninger og atrieflimmer , men avhengig av molekylet i en annen grad og alvorlighetsgrad. [ 45 ]
Pasienter bør informeres om at en ekstra dose ibrutinib ikke kompenserer for den glemte dosen. Da det er klassifisert som et farlig stoff, må det tas passende forholdsregler for håndtering og avhending.
Behandlingen bør seponeres for hematologisk toksisitet høyere enn grad 3, nøytropeni med infeksjon eller feber. Tabell [ 44 ] viser anbefalt dosemodifikasjon for disse toksisitetene:
| første tilstedeværelse | start på nytt med 420 mg/dag |
|---|---|
| andre tilstedeværelse | start på nytt med 280 mg/dag |
| tredje tilstedeværelse | start på nytt med 140 mg/dag |
| fjerde tilstedeværelse | stoppe behandlingen |
Toksisitet, interaksjon med andre medisiner samt andre forholdsregler bør tas i betraktning ved administrasjonen: [ 46 ] [ 47 ]
Ibrutinib metabolisme skjer primært av CYP3A4 , samtidig administrering av sterke eller moderate CYP3A4 -hemmere med ibrutinib kan øke eksponeringen og følgelig øke risikoen for toksisitet.
Omvendt kan samtidig administrering av CYP3A4-induktorer redusere eksponeringen, og dermed føre til en risiko for manglende effekt.
Derfor bør samtidig bruk av ibrutinib og sterke eller moderate hemmere/induktorer av CYP3A4 unngås i den grad det er mulig , og samtidig administrering bør kun vurderes når de potensielle fordelene oppveier de potensielle risikoene.
I tilfelle det må brukes en CYP3A4 -hemmer , bør pasienter overvåkes nøye for tegn på toksisitet på grunn av ibrutinib. I tilfelle det må brukes en CYP3A4 -induktor , bør pasienten overvåkes nøye for tegn på manglende effekt. [ 48 ]
Selv om ibrutinib ikke har noen kontraindikasjoner, har det mulige effekter som krever tilsyn, for eksempel:
Tilfeller av leukostase er rapportert hos pasienter behandlet med ibrutinib. Et høyt antall sirkulerende lymfocytter (>400 000/μL) kan øke risikoen. Midlertidig avbrytelse av legemiddeladministrasjonen bør vurderes. [ 48 ]
Infeksjoner (inkludert septikemi , nøytropen septikemi , bakterielle, virale eller soppinfeksjoner) har blitt observert hos behandlede pasienter . De fleste av pasientene med dødelige infeksjoner hadde også nøytropeni. [ 48 ] Risikoen for infeksjoner med ibrutinib i forhold til tradisjonelle kjemoterapibehandlinger er fortsatt høy. [ 49 ]
Cytopenier (nøytropeni, trombocytopeni og anemi ) av grad 3 eller 4 som oppstår under behandling er rapportert. Den fullstendige blodtellingen bør overvåkes en gang i måneden. [ 48 ]
Atrieflimmer og atrieflimmer er rapportert hos pasienter behandlet med ibrutinib, spesielt hos pasienter med hjerterisikofaktorer, akutte infeksjoner og en historie med atrieflimmer. [ 48 ]
I en fase II-studie viste EKG-evalueringer at ibrutinib ga en liten reduksjon i QTF-intervallet (gjennomsnittlig 7,5 ms). Selv om den underliggende mekanismen og sikkerhetsrelevansen til dette funnet er ukjent. [ 48 ]
Det bør ikke brukes under graviditet. Det er ingen data fra bruk av ibrutinib hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. [ 50 ]
Wall Street Journal publiserte i januar 2016 at ibrutinib , et veldig spesifikt medikament, hadde en pris eller kostnad på mellom 116 000 og 155 400 amerikanske dollar ( USD ) per år i USA. Til tross for forutsigbare rabatter og medisinsk forsikring, var prisen fortsatt uoverkommelig, så noen pasienter har ikke råd til medisinen. [ 51 ]
Legemidlets markedsføringsselskap, Abbvie, kjøpte stoffet i mai 2015 og hevdet at globale salgsprognoser kunne nå USD 1 milliard i 2016 og USD 5 milliarder i 2020. [ 51 ]