Levodopa

Levodopa
Systematisk ( IUPAC ) navn
( S )-2-amino-3-(3,4-dihydroksyfenyl)
propansyre
Identifikatorer
CAS-nummer <&Enheter=SI 59-92-7<
ATC-kode NO4BA01 _
PubChem 6047
Narkotikabank APRD00309
kjemiske data
Formel C9H11NO4 _ _ _ _ _ _ 
molvekt 197,19 g/mol
Farmakokinetikk
Biotilgjengelighet 30 %
Metabolisme aromatisk-L-aminosyredekarboksylase
halvt liv 0,75-1,5 timer
Utskillelse nyre (70–80 %)
Kliniske data
graviditetskategori B3 ( AU ) Det er ingen studier på mennesker. Legemidlet skal kun brukes når de potensielle fordelene rettferdiggjør mulige risikoer for fosteret. Det er etter den behandlende legens skjønn. ( USA )
Lovlig status bare rx
administrasjonsveier muntlig
 medisinsk melding

Levodopa (L- DOPA , L-3,4 dihydroksyfenylalanin), også kjent som L-DOPA , den metabolske forløperen til dopamin , er det mest effektive stoffet i behandlingen av Parkinsons sykdom ; [ 1 ] De terapeutiske og ugunstige effektene av levodopa er et resultat av dets dekarboksylering til dopamin av enzymet dekarboksylase. L-DOPA gis i stedet for dopamin, fordi dopamin ikke kan krysse blod-hjerne-barrieren (barrieren som dannes av hjernehinnene mellom blodårene og cerebrospinalvæsken ); imidlertid kan levodopa krysse den ved tilrettelagt transport.

Funksjoner

Oral levodopa absorberes raskt fra tynntarmen via det aromatiske aminosyretransportsystemet. Aminosyrer i kosten kan endre absorpsjonen. Maksimal plasmakonsentrasjon av legemiddel oppstår vanligvis 1/2 til 2 timer etter en oral dose. Plasmahalveringstiden er 1 til 3 timer.

En aromatisk aminosyremembrantransporter letter innføringen av stoffet i sentralnervesystemet (CNS), hvor det kan være konkurranse mellom diettproteiner og levodopa. I hjernen omdannes levodopa til dopamin, først og fremst innenfor de presynaptiske terminalene til dopaminerge nevroner i striatum . Etter frigjøring transporteres dopamin inn i dopaminerge terminaler eller postsynaptiske celler, hvor det enten kan lagres igjen i granuler (nevroner) eller metaboliseres av MAO eller COMT (nevroner og ikke-nevroner).

Levodopa gis vanligvis med en perifert virkende L-aromatisk aminosyredekarboksylase (AAD)-hemmer (f.eks. karbidopa ) som ikke trenger så godt inn i sentralnervesystemet. Når dette enzymet ikke er hemmet, dekarboksyleres levodopa perifert, med mindre enn 1 % inn i CNS. Med perifer hemming av dekarboksylase økes andelen av levodopa som forblir umetabolisert og tilgjengelig for å krysse blod-hjerne-barrieren markant.

Farmakokinetikk

Administrasjonsveier

I klinisk praksis administreres levodopa nesten alltid oralt i kombinasjon med en perifert virkende hemmer av dekarboksylase, DL-aromatisk aminosyre som karbidopa eller benserazid (distribuert utenfor USA), legemidler som ikke trenger tilfredsstillende inn i sentralnervesystemet. Hvis levodopa gis alene, vil det hovedsakelig dekarboksyleres av enzymer i tarmslimhinnen og andre perifere steder, slik at en relativt liten og uforandret mengde vil nå hjernesirkulasjonen og sannsynligvis mindre enn 1 % vil gå inn i CNS. I tillegg forårsaker frigjøring av dopamin i sirkulasjonen ved perifer omdannelse av levodopa uønskede effekter, spesielt kvalme. Hemming av perifer dekarboksylase øker dramatisk andelen administrert levodopa som forblir umetabolisert og kan krysse blod-hjerne-barrieren og reduserer forekomsten av GI-bivirkninger. [ 2 ]

Absorpsjon

Etter inntak absorberes levodopa raskt fra tynntarmen av det aromatiske aminosyretransportsystemet.

Hastigheten og omfanget av absorpsjon av levodopa avhenger av tømmingshastigheten i magen, pH i magesaften og tiden stoffet eksponeres for enzymer som er ansvarlige for nedbrytning i mage- og tarmslimhinnen . Konkurranse om absorpsjonssteder i tynntarmen, som aktiveres av diettaminosyrer, kan også ha stor effekt på levodopa-absorpsjonen, og dersom levodopa gis sammen med proteinrike måltider, forsinkes absorpsjonen og konsentrasjonene reduseres. [ 2 ]

Distribusjon

Medikamentpenetrasjon inn i CNS over blod-hjerne-barrieren formidles også av en membrantransportør for aromatiske aminosyrer, og konkurranse mellom diettproteiner og levodopa kan oppstå på dette nivået. [ 2 ]

Metabolisme

I hjernen omdannes levodopa til dopamin ved dekarboksylering primært innenfor de presynaptiske endene til dopaminerge nevroner i striatum. Dopaminet som produseres er årsaken til den terapeutiske effekten av stoffet ved Parkinsons sykdom; etter frigjøring transporteres det tilbake til dopaminerge terminaler ved den presynaptiske opptaksmekanismen eller metaboliseres av virkningene av MAO og katekol-O-metyltransferase (COMT). [ 2 ]

Bruk ved Parkinsons sykdom

Det teoretiske grunnlaget for bruk av denne forbindelsen ved Parkinsons er basert på observasjonen at hos pasienter med denne sykdommen er striatal dopamin utarmet, men at de gjenværende nigracellene fortsatt er i stand til å produsere litt dopamin ved å fange opp forløperen, L-dopa. Nevroner i striatum reduseres ikke i antall og forblir mottakelige for administrert dopamin, og virker gjennom gjenværende nigrale nevroner. Over tid blir imidlertid det gjenværende antallet substantia nigra-celler med evnen til å omdanne L-dopa til dopamin utilstrekkelig, og den dopaminmottakende kapasiteten til striatale målnevroner blir overdreven, kanskje som et resultat av overfølsomhet ved denervering; Dette gir opphav til både nedsatt respons på L-dopa og overdrevne paradoksale bevegelser (dyskinesier) ved hver dose. Ikke bruk dette stoffet hos pasienter med holokraniell tremor og et negativt DAT-SCAN-resultat.

Legemidlet tolereres i utgangspunktet av de fleste pasienter, har få store bivirkninger, og gir markant bedring, spesielt ved hypokinesi og skjelving etter eller før flere doser (det finnes unntak). Imidlertid blir bivirkningene og begrensningene av L-dopa betydelige ettersom medikamentell behandling fortsetter og sykdommen utvikler seg.

Det brukes også klinisk for å behandle Fregoli syndrom , da det bidrar til å redusere hallusinasjoner.

Karbidopa og Benserazid

Ved å administrere levodopa sammen med karbidopa eller benserazid (dopa-dekarboksylasehemmere), økes mengden levodopa som når sentralnervesystemet og halveringstiden til levodopa økes. I tillegg kan denne felles administrasjonen redusere dosen av levodopa med ca. 75 %, og det oppnås større klinisk effekt, noe som manifesteres av raskere handling og et større antall pasienter til fordel.

Effekt og dosering

Denne behandlingen eliminerer generelt hypokinesi (motorisk svakhet og redusert bevegelse), stivhet og reduserer skjelving hos noen pasienter.

Den anbefalte startdosen av levodopa er 100 til 125 mg, assosiert med 12,5 mg karbidopa eller 25 mg benserazid . Levodopa administreres alltid ved å kombinere levodopa med en dopadekarboksylasehemmer ( benserazid eller karbidopa) i forholdet 1:4 eller 1:10. Det bør tas oralt én gang daglig, og dosen økes hver femte dag til en akseptabel respons er oppnådd. Maksimal dose levodopa per dag er 400 mg, fordelt på to eller tre doser, og det anbefales å ta det 30 minutter før måltider.

Bivirkninger

Problemet med denne typen behandling er at langvarig bruk er forbundet med tap av effekt og med motoriske komplikasjoner. Mange pasienter oppnår en klar og vedvarende bedring i 2 til 5 år, men så begynner levodopa å miste effektiviteten i 50 % av tilfellene. Etter denne tiden går de fleste pasientene videre til en dekompensert fase av sykdommen, preget av utseendet til to hovedkomplikasjoner: motoriske svingninger og dyskinesier (unormale ufrivillige bevegelser: tics, skjelvinger, sammentrekninger...).

Motoriske svingninger inkluderer to fenomener:

- "On-off"-fenomen: perioder med normal funksjon som brått veksler med perioder med akinesi (tap av bevegelse) og uforutsigbar økning i tremor.

- "Wearing-off"-fenomen: reduserte motoriske funksjoner ved slutten av doseringsintervallet, rett før neste dose.

Levodopa administrert i tabletter med forsinket frigjøring gir ingen klar fordel fremfor det som administreres konvensjonelt, for å forhindre motoriske svingninger. I disse tilfellene må dosen deles opp i flere doser i løpet av dagen og administreres utenom måltidene. Det utføres for tiden studier angående bruk av systemer med vedvarende frigjøring gjennom subkutan administrering av levodopa-prodrugs. Disse arbeidene ser ut til å være vellykkede, og det er allerede medisiner under utvikling. Proteininntak kan hindre absorpsjonen av levodopa, av denne grunn reagerer noen pasienter bedre på behandling etter en diett med lavt proteininnhold . Disse komplikasjonene kan også behandles ved å kombinere denne behandlingen med amantadin eller dopaminagonister. Det anbefales å administrere minimum nødvendige doser. Jo lavere dose som administreres, jo lenger vil effektiviteten av behandlingen vare. Hvis høyere doser er nødvendig, kan det besluttes å ikke øke dem og å legge til et antikolinergisk legemiddel , en paminerg agonist eller amantadin.

Farmasøytiske spesialiteter

De farmasøytiske spesialitetene som markedsføres i Spania som inneholder disse aktive prinsippene som er indikert i behandlingen av Parkinsons sykdom er følgende:

Se også

Kilde

Referanser

  1. ↑ CEP. "Parkinsons medisiner" . Møt Parkinson . Hentet 15. april 2021 . 
  2. ↑ abcd Goodman og Gilman . Goodman & Gilman. The Pharmacological Basis of Therapeutics. (12 utgave). 

Eksterne lenker