Tyrosinkinasehemmer

En tyrosinkinasehemmer er en type enzymhemmer som spesifikt blokkerer virkningen av en eller flere proteinkinaser . Derfor kan disse deles opp eller karakteriseres av aminosyrene som fosforylering hemmes ved.

De fleste kinaser virker på både serin og treonin . Tyrosinkinaser virker på tyrosin , og en rekke andre dobbeltaffinitetskinaser virker på alle tre aminosyrene. Det finnes også proteinkinaser som fosforylerer andre aminosyrer, inkludert histidinkinaser som fosforylerer histidinrester. Disse kan forstyrre reparasjonen av DNA -dobbeltstrengsbrudd . [ 1 ]

Klinisk bruk

Kinasehemmere som dasatinib brukes ofte i behandlingen av kreft og inflammatoriske sykdommer . [ referanse nødvendig ] Den nye inhibitoren PLX5568 er for tiden i kliniske studier for behandling av polycystisk nyresykdom og også for behandling av smerte . [ 2 ]

Noen av kinasehemmerne som brukes i kreftbehandling er tyrosinkinasehemmere . [ 3 ] Effektiviteten til kinasehemmere ved ulike kreftformer kan variere fra pasient til pasient. [ 4 ] Nylig blir bruken studert som behandling mot lungefibrose [ 5 ]

Tyrosinkinasehemmere ved kronisk myeloid leukemi

BCR-ABL-protein i Philadelphia-kromosompositiv (Ph+) CML

For tiden er feltet for utvikling av tyrosinkinasehemmere mot CML ( kronisk myeloid leukemi ) i sin tredje generasjon medikamenter. Siden Kronisk Myeloid Leukemi er en sykdom forårsaket av BCR-ABL- fusjonsproteinet (ABL er en tyrosinkinase), et resultat av translokasjon av Philadelphia-kromosomet (også kalt Philadelphia + CML). Dette vil tillate design og undersøkelse av molekyler som hemmer dette BCR-ABL-fusjonsproteinet på cellenivå i benmargen .

Første generasjons legemidler - Imatinib

Se også: Imatinib

Det første BCR-ABL-proteintyrosinkinasehemmermedikamentet autorisert for klinisk bruk mot kronisk myeloid leukemi var imatinib [ 6 ] (utviklet av selskapet Novartis, som er grunnen til at det regnes som første generasjons medikament. Legemidlet Det ble dermed førstelinjen medikament for pasienter med kronisk myeloid leukemi En rekke pasienter utviklet resistens mot legemidlet. Foreløpig er resepten utvidet til andre typer kreft som uttrykker kinaser.

Andre generasjons legemidler - Bosutinib

Se også: Bosutinib

I 2013 ble bosutinib autorisert [ 7 ] en annen BCR-ABL proteintyrosinkinasehemmer (utviklet av selskapet Wyeth ) designet for å overvinne resistens mot imatinib, og av denne grunn ble den kalt andre generasjon. Dens terapeutiske anvendelse fokuserer på bruken som et andrelinjemedikament for behandling av pasienter med kronisk myeloisk leukemi som er resistent mot imatinib.

Tredje generasjon - Ponatinib

Se også: Ponatinib

En annen BCR-ABL proteintyrosinkinasehemmer, autorisert i Europa i 2015, er ponatinib [ 8 ] (utviklet av selskapet Ariad). Den ble spesielt designet for å behandle T315I-mutasjonen og annen BCR-ABL-tyrosinkinase-resistens. Det brukes for tiden som et andre og tredje linje medikament i behandlingen av CML Philadelphia +.

Brutons tyrosinkinasehemmere ved kronisk lymfatisk leukemi

Se også: Brutons tyrosinkinase og kronisk lymfatisk leukemi .

I tillegg til Ibrutinib og andregenerasjonshemmeren Acalabrutinib , er andre nye Brutons tyrosinkinase (BTK)-hemmere i kliniske studier for behandling av kronisk lymfatisk leukemi og andre maligniteter: ONO/GS-4059 , BGB-3111 og spebrutinib ( CC- 292 / AVL-292 ). [ 9 ]​ [ 10 ]​ [ 11 ]​ [ 12 ]

Tabell over tyrosinkinasehemmere

Det er for tiden flere legemidler som virker på proteinkinaser og reseptorene som aktiverer dem:

Navn Diana Selskap Klasse FDA-godkjenning
Bevacizumab VEGF Genentech monoklonalt antistoff 2004 Kolorektal
BIBW 2992 EGFR / Erb2 Boehringer Ingelheim lite molekyl Ikke ennå
Cetuximab Erb1 Imclone / BMS monoklonalt antistoff 2006 mars (SCCHN)
Imatinib Bcr-Abl Novartis lite molekyl 2001 (CML)
Trastuzumab Erb2 Genentech / Roche monoklonalt antistoff 1998
Gefitinib EGFR AstraZeneca lite molekyl ??
Ranibizumab VEGF Genentech monoklonalt antistoff 2006 (AMD)
Pegaptanib VEGF OSI / Pfizer lite molekyl 2004 (AMD)
Sorafenib flere mål Onyx / Bayer lite molekyl 2005 desember (nyre)/november 2007 (HCC)
Dasatinib flere mål BMS lite molekyl bare ph 1??
Sunitinib flere mål Pfizer lite molekyl 2006 Jan (RCC & GIST)
Ibrutinib BTK Celera Genomics / Pharmacyclics lite molekyl 2013
Acalabrutinib BTK Acerta Pharma / Astrazeneca lite molekyl 2015 ?
Erlotinib Erb1 Genentech / Roche lite molekyl nov 2005?
Nilotinib Bcl-apr Novartis lite molekyl 2007
Lapatinib Erb1 / Erb2 GSK lite molekyl 2007 ( HER2 + bryst)
Panitumumab EGFR Amgen monoklonalt antistoff 2006
Regorafenib lite molekyl
Vandetanib RET / VEGFR / EGFR AstraZeneca lite molekyl bare ph 3
E7080 VEGFR2 / VEGFR2 Eisai Co. lite molekyl Ikke ennå

Reversible og irreversible inhibitorer av BTK

De reversible hemmere av BTK, i preklinisk studie, er gruppert etter kategorier: [ 13 ]

De irreversible inhibitorene av BTK, i preklinisk utvikling , er gruppert etter kategori:

Referanser

  1. ↑ Zhao Y, Thomas HD, Batey MA, et al. (mai 2006). "Preklinisk evaluering av en potent ny DNA-avhengig proteinkinasehemmer NU7441" . Cancer Res. 66 (10): 5354-62. PMID  16707462 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-4275 . 
  2. ^ "Plexxikon starter fase 1 prøveversjon for PLX5568" . Arkivert fra originalen 12. juni 2009. 
  3. ^ "Definisjon av tyrosinkinasehemmer - NCI Dictionary of Cancer Terms" . Arkivert fra originalen 11. mai 2008. 
  4. ↑ https://web.archive.org/web/20100121200323/http://www.nature.com/nrd/journal/v8/n9/full/nrd2871.html "Faktorer som ligger til grunn for følsomheten til kreft for småmolekylære kinasehemmere "
  5. ↑ Rondon, Carlos (19. desember 2011). "Tyrosinkinasehemmere, et lovende håp." . 
  6. ↑ http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5291
  7. ↑ http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Bosutinib
  8. ↑ http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/24826799
  9. ↑ Acalabrutinib (ACP-196): en selektiv andregenerasjons BTK-hemmer, Jingjing Wu, Mingzhi Zhang & Delong Liu; Journal of Hematology & Oncology; DOI: 10.1186/s13045-016-0250-9, 9. mars 2016
  10. ↑ Na L, Zhijian S, Ye L, Mingming G, Yilu Z, Dongping Z, et al. Sammendrag 2597: BGB-3111 er en ny og svært selektiv Brutons tyrosinkinase (BTK)-hemmer . Cancer Res. 2015;75:2597
  11. ↑ Tam C, Grigg AP, Opat S, Ku M, Gilbertson M, Anderson MA, et al. BTK-hemmeren, Bgb-3111, er trygg, tolererbar og svært aktiv hos pasienter med residiverende/refraktære B-celle-maligniteter: første rapport fra en fase 1 første-i-menneske-studie . Blod. 2015;126(23):832.
  12. ^ Walter HS, Rule SA, Dyer MJS, Karlin L, Jones C, Cazin B, et al. En fase 1 klinisk studie av den selektive BTK-hemmeren ONO/GS-4059 i residiverende og refraktære modne B-celle maligniteter . Blod. 2016;127(4):411–9.
  13. ↑ Nye alternativer kan hjelpe til med å løse utfordringer med tradisjonell BTK-hemmerbehandling ved lymfomer

Se også

Eksterne lenker