P16

Syklinavhengig kinase 2A-hemmer

Tredimensjonal struktur av p16-proteinet.
tilgjengelige strukturer
PDB

Finn ortologer: PDBe , RCSB

 Liste over PDB-koder1A5E , 1BI7 , 1DC2 , 2A5E
Identifikatorer
symboler CDKN2A (HGNC: 1787) ARF; CDK4I; CDKN2; CMM2; INK4; INK4a; MLMs; MTS1; TP16; p14; p14ARF; p16; p16INK4; p16INK4a; s19

Eksterne identifikatorer
plassering Kr. 9 p21.3
              genontologi
Referanser: AmiGO / QuickGO
mRNA-ekspresjonsmønster
Mer informasjon
Orthologer
Arter
Menneskelig Mus
Entrez
1029 12578
ensemble
Se HS Se MM
UniProt
P42771 P51480
RefSeq
(mRNA)
NM_000077 NM_001040654
RefSeq
(protein) NCBI
NP_000068 NP_001035744
Plassering (UCSC)
Cr. 9:
21,97 – 22 Mb 		Cr. 4:
89,27 – 89,29 Mb
PubMed (søk)
[1]


[to]

Syklinavhengig kinasehemmer 2A , også referert til som CDKN2A eller p16 , er et tumorsuppressorprotein kodet hos mennesker av CDKN2A - genet . [ 1 ] ​[ 2 ] ​[ 3 ] ​p16 har en viktig rolle i cellesyklusregulering . Mutasjoner i p16 øker risikoen for å utvikle ulike kreftformer , spesielt melanomer .

Funksjon

CDKN2A - genet genererer forskjellige transkripsjonsvarianter som er forskjellige i deres første eksoner . Minst tre forskjellige transkripsjoner som koder for forskjellige p16-proteinisoformer er beskrevet, hvorav to er kjent for å virke som hemmere av cyclin-avhengig kinase 4 (Cdk4). Det andre transkripsjonen inkluderer et alternativt første ekson lokalisert 20 kilobaser oppstrøms fra resten av genet. Dette transkripsjonen inneholder en alternativ åpen leseramme ( p14arf ) som koder for et protein strukturelt ikke relatert til de andre isoformene. Dette genproduktet fungerer som en stabilisator for tumorsuppressorproteinet p53 når det interagerer med og sekvestrerer Mdm2 , et protein som er ansvarlig for p53-nedbrytning. [ 4 ] Til tross for strukturelle og funksjonelle forskjeller, deler de hemmende isoformene til Cdk og det alternative genproduktet til dette genet, gjennom deres roller som regulatorer av Cdk4 og p53 i cellesyklusprogresjon , felles funksjonalitet i kontroll av G1-fasen av cellesyklusen . Dette genet er ofte mutert eller slettet i en lang rekke svulster, og er kjent for å være et viktig tumorsuppressorgen. [ 1 ]

Økt p16-ekspresjon når en organisme eldes, reduserer stamcelleproliferasjon . [ 5 ] Denne reduksjonen i stamcelledeling og produksjon gir beskyttelse mot kreft samtidig som den øker risikoen forbundet med cellulær senescens .

Klinisk betydning

Mutasjoner av CDKN2A -genet har vært assosiert med økt risiko for å utvikle en rekke kreftformer, og faktisk har endringer av dette genet ofte blitt observert i kreftcellelinjer. [ 6 ]​ [ 7 ]​ Blant eksemplene som er beskrevet, er det verdt å fremheve:

Konsentrasjonen av p16INK4a øker dramatisk med aldring av vev. Derfor kan p16INK4a brukes som en blodprøve for å måle hvor raskt kroppens vev eldes på molekylært nivå. [ 12 ]

Interaksjoner

P16-proteinet har vist seg å være i stand til å samhandle med:

Lang levetid

CDKN2A/B har tidligere vært assosiert i andre genomiske analysestudier med foreldrenes levealder og med utvikling av enkelte aldersrelaterte sykdommer.

Varianten assosiert med lang levetid som ble identifisert var rs1556516 og er også assosiert med lavere sannsynlighet for å utvikle hjerte- og karsykdommer, som koronarsykdom. Selv om denne assosiasjonen fortsatt ikke er veldig klar fordi variantene av det nevnte genet er assosiert med cellulær senescens og derfor aldring. [ 29 ]

Referanser

  1. ^ a b "Entrez Gene: CDKN2A syklinavhengig kinasehemmer 2A (melanom, p16, hemmer CDK4)" . Hentet 27. september 2022 . 
  2. ↑ Nobori, T.; Miura, K.; Wu, DJ; Lois, A.; Takabayashi, K.; Carson, DA (21. april 1994). "Slettinger av det syklinavhengige kinase-4-hemmergenet i flere humane kreftformer" . Nature 368 (6473): 753-6. PMID  8152487 . doi : 10.1038/368753a0 . Hentet 27. september 2022 . 
  3. ↑ Stone, S.; Jiang, P.; Dayananth, P.; Tavtigian, S.V.; Katcher, H.; Parry, D.; Peters, G.; Kamb, A. (15. juli 1995). "Kompleks struktur og regulering av P16 (MTS1) locus" . Cancer Research 55 (14): 2988-94. PMID  7606716 . Hentet 27. september 2022 . 
  4. ↑ Pecorino, Lauren (2021). Kreftens molekylærbiologi. Mechanisms, Targets and Therapeutics ( 5. utgave). Oxford University Press. ISBN  9780198833024 . Hentet 27. september 2022 . 
  5. ↑ Krishnamurthy, J.; Ramsey, M.R.; Ligon, KL; Torrice, C.; Koh, A.; Bonner-Weir, S.; Sharpless, N.E. (28. september 2006). "p16INK4a induserer en aldersavhengig nedgang i regenerativt potensial for holmer" . Nature 443 (7110): 453-7. PMID  16957737 . doi : 10.1038/nature05092 . Hentet 27. september 2022 . 
  6. ↑ Liggett, W.H.; Sidransky, D. (mars 1998). "Rollen til p16-tumorsuppressorgenet i kreft" . Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology 16 (3): 1197-1206. ISSN  0732-183X . PMID  9508208 . doi : 10.1200/JCO.1998.16.3.1197 . Hentet 27. september 2022 . 
  7. ↑ Rocco, JW; Sidransky, D. (10. mars 2001). "p16(MTS-1/CDKN2/INK4a) i kreftprogresjon" . Experimental Cell Research 264 (1): 42-55. PMID  11237522 . doi : 10.1006/excr.2000.5149 . Hentet 27. september 2022 . 
  8. ↑ Caldas, C.; Hahn, SA; daCosta, LT; Redston, MS; Schutte, M.; Seymour, AB; Weinstein, CL; Hruban, RH et al. (september 1994). "Hyppige somatiske mutasjoner og homozygote slettinger av p16 (MTS1) genet i pankreas adenokarsinom" . Nature Genetics 8 (1): 27-32. PMID  7726912 . doi : 10.1038/ng0994-27 . Hentet 27. september 2022 . 
  9. ↑ Bartsch, D.; Shevlin, DW; Tung, W.S.; Kisker, O.; Wells Jr, SA; Goodfellow, PJ (november 1995). "Hyppige mutasjoner av CDKN2 i primære adenokarsinomer i bukspyttkjertelen" . Gener, kromosomer og kreft 14 (3): 189-95. PMID  8589035 . doi : 10.1002/gcc.2870140306 . Hentet 27. september 2022 . 
  10. ↑ Liu, L.; Lassam, NJ; Slingerland, JM; Bailey, D.; Cole, D.; Jenkins, R.; Hogg, D. (20. juli 1995). "Germline p16INK4A-mutasjon og proteindysfunksjon i en familie med arvelig melanom" . Onkogen 11 (2): 405-12. PMID  7624155 . Hentet 27. september 2022 . 
  11. ↑ Igaki, H.; Sasaki, H.; Kishi, T.; Sakamoto, H.; Tachimori, Y.; Kato, H.; Watanabe, H.; Sugimura, T. et al. (15. september 1994). "Svært hyppig homozygot sletting av p16-genet i kreftcellelinjer i spiserøret" . Biokjemisk og biofysisk forskningskommunikasjon 203 (2): 1090-5. PMID  8093026 . doi : 10.1006/bbrc.1994.2294 . Hentet 27. september 2022 . 
  12. ↑ Liu, Y.; Sanoff, HK; Cho, H.; Burd, CE; Torrice, C.; Ibrahim, JG; Thomas, N.E.; Sharpless, N.E. (august 2009). "Uttrykk av p16(INK4a) i perifere blod-T-celler er en biomarkør for menneskelig aldring" . AgingCell 8 (4):439-48. PMC  2752333 . PMID  19485966 . doi : 10.1111/j.1474-9726.2009.00489.x . Hentet 27. september 2022 . [ Håp på test for å måle aldring Informativ sammendrag] – BBC News . 
  13. ↑ a b Li, Junan; Melvin, W. Scott; Tsai, Ming-Daw; Muscarella, Peter (13. april 2004). "Kjerneproteinet p34SEI-1 regulerer kinaseaktiviteten til cyclin-avhengig kinase 4 på en konsentrasjonsavhengig måte" . Biochemistry (USA) 43 (14): 4394-9. ISSN  0006-2960 . PMID  15065884 . doi : 10.1021/bi035601s . Hentet 27. september 2022 . 
  14. ↑ a b Sugimoto, M; Nakamura, T.; Ohtani, N.; Hampson, IN; Shimamoto, A.; Furuichi, Y.; Okumura, K.; Niwa, S. et al. (15. november 1999). "Regulering av CDK4-aktivitet ved et nytt CDK4-bindende protein, p34(SEI-1)" . Genes and Development (USA) 13 (22): 3027-33. ISSN  0890-9369 . PMC  317153 . PMID  10580009 . doi : 10.1101/gad.13.22.3027 . Hentet 27. september 2022 . 
  15. ↑ Zhao, Lili; Samuels, T.; Whinckler, Sarah; Korgaonkar, C.; Tompkins, Van; Horne, Mary C.; Quelle, Dawn E. (januar 2003). "Cyclin G1 har vekstinhiberende aktivitet knyttet til ARF-Mdm2-p53 og pRb tumor suppressor pathways" . Molecular Cancer Research (USA) 1 (3): 195-206. ISSN  1541-7786 . PMID  12556559 . Hentet 27. september 2022 . 
  16. ^ a b Ivanchuk, Stacey M.; Mondal, Soma; Rutka, James T. (15. juni 2008). "p14ARF samhandler med DAXX: effekter på HDM2 og p53" . Cellesyklus (USA) 7 (12): 1836-50. PMID  18583933 . doi : 10.4161/cc.7.12.6025 . Hentet 27. september 2022 . 
  17. ↑ abc Zhang , Yanping ; Wolf, Gabrielle White; Bhat, Krishna; Jin, Aiwen; Allio, Theresa; Burkhart, William A; Xiong, Yue (desember 2003). Ribosomalt protein L11 regulerer onkoprotein MDM2 negativt og medierer en p53-avhengig ribosomal-stress-sjekkpunktvei . Molecular and Cellular Biology (USA) 23 (23): 8902-12. ISSN  0270-7306 . PMC  262682 . PMID  14612427 . doi : 10.1128/MCB.23.23.8902-8912.2003 . Hentet 27. september 2022 . 
  18. ^ a b Krøller, Helen; Diefenbach, Eva; Badhwar, Prena; Woodruff, Sarah; Becker, Therese M.; Rooney, Robert J.; Kefford, Richard F. (14. februar 2003). "Associering av p14ARF med p120E4F transkripsjonsrepressor forbedrer cellesyklushemming" . Journal of Biological Chemistry (USA) 278 (7): 4981-9. ISSN  0021-9258 . PMID  12446718 . doi : 10.1074/jbc.M210978200 . Hentet 27. september 2022 . 
  19. ^ a b Zhang, Y; Xiong, Y.; Yarbrough, W.G. (20. mars 1998). "ARF fremmer MDM2-nedbrytning og stabiliserer p53: ARF-INK4a locus-sletting svekker både Rb- og p53-svulstundertrykkelsesveiene . " Celle (USA) 92 (6): 725-34. ISSN  0092-8674 . PMID  9529249 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81401-4 . Hentet 27. september 2022 . 
  20. ↑ Ewing, Rob M.; Chu, Peter; Elisma, Fred; Li, Hongyan; Taylor, Paul; Climie, Shane; McBroom-Cerajewski, Linda; Robinson, Mark D. et al. (13. mars 2007). "Storskala kartlegging av humant protein-protein-interaksjoner ved massespektrometri" . Molecular Systems Biology (England) 3 : 89. PMC  1847948 . PMID  17353931 . doi : 10.1038/msb4100134 . Hentet 27. september 2022 . 
  21. ↑ a b Fåhraeus, R.; Paramio, JM; Ball, KL; Ins.; Lane, D.P. (1. januar 1996). "Hemming av pRb-fosforylering og cellesyklusprogresjon av et peptid med 20 rester avledet fra p16CDKN2/INK4A" . Current Biology (England) 6 (1): 84-91. ISSN  0960-9822 . PMID  8805225 . doi : 10.1016/S0960-9822(02)00425-6 . Hentet 27. september 2022 . 
  22. ↑ Serrano, M.; Serrano, GJ; Beach, D. (16. desember 1993). "Et nytt regulatorisk motiv i cellesykluskontroll som forårsaker spesifikk hemming av cyclin D/CDK4" . Nature (England) 366 (6456): 704-7. ISSN  0028-0836 . PMID  8259215 . doi : 10.1038/366704a0 . Hentet 27. september 2022 . 
  23. ↑ Coleman, KG; Wautlet, B.S.; Morrissey, D.; Mulheron, J.; Sedman, SA; Brinkley, P.; Pris, S.; Webster, K.R. (25. juli 1997). "Identifisering av CDK4-sekvenser involvert i cyklin D1 og p16-binding" . Journal of Biological Chemistry (USA) 272 (30): 18869-74. ISSN  0021-9258 . PMID  9228064 . doi : 10.1074/jbc.272.30.18869 . Hentet 27. september 2022 . 
  24. ↑ Russo, AA; Tong, L.; Lee, J.O.; Jeffrey, P.D.; Pavletich, N.P. (17. september 1998). "Strukturelt grunnlag for hemming av den syklinavhengige kinase Cdk6 av tumorsuppressoren p16INK4a" . Nature (England) 395 (6699): 237-43. ISSN  0028-0836 . PMID  9751050 . doi : 10.1038/26155 . Hentet 27. september 2022 . 
  25. ↑ Kaldis, P.; Forhåpentligvis, PM; Tong, L.; Mäkelä, TP; Solomon, MJ (desember 2001). "CAK-uavhengig aktivering av CDK6 av et viralt syklin" . Molecular Biology of the Cell (USA) 12 (12): 3987-99. ISSN  1059-1524 . PMC  60770 . PMID  11739795 . doi : 10.1091/mbc.12.12.3987 . Hentet 27. september 2022 . 
  26. ↑ Clark, Paula A.; Plains, Susana; Peters, Gordon (4. juli 2002). "Flere interagerende domener bidrar til p14ARF-mediert hemming av MDM2" . Oncogene (England) 21 (29): 4498-507. ISSN  0950-9232 . PMID  12085228 . doi : 10.1038/sj.onc.1205558 . Hentet 27. september 2022 . 
  27. ^ Pomerantz, J., Schreiber-Agus, N., Liégeois, NJ, Silverman, A., Alland, L., Chin, L., Potes, J., Chen, K. et al. (20. mars 1998). "Ink4a tumor suppressor genproduktet, p19Arf, interagerer med MDM2 og nøytraliserer MDM2s hemming av p53 . " Cell (USA) 92 (6): 713-23. ISSN  0092-8674 . PMID  9529248 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81400-2 . Hentet 27. september 2022 . 
  28. ↑ Alive, M.; Calogero, R.A.; Sanson, F.; Calabro, V.; Parisi, T.; Borrelli, L.; Saviozzi, S.; La Mantia, G. (27. april 2001). "Den humane tumorsuppressoren arf interagerer med spinofilin/neurabin II, et type 1 proteinfosfatasebindende protein" . Journal of Biological Chemistry (USA) 276 (17): 14161-9. ISSN  0021-9258 . PMID  11278317 . doi : 10.1074/jbc.M006845200 . Hentet 27. september 2022 . 
  29. ↑ Deelen, Joris; Evans, Daniel S.; Arking, Dan E.; Tesi, Niccolò; Nygaard, Marianne; Liu, Xiaomin; Wojczynski, Mary K.; Biggs, Mary L. et al. (14. august 2019). "En meta-analyse av genomomfattende assosiasjonsstudier identifiserer flere levetidsgener" . Naturkommunikasjon 10 ( 1): 1-14. ISSN 2041-1723 . doi : 10.1038/s41467-019-11558-2 . Hentet 30. januar 2020 .  

Eksterne lenker