| akondroplasi | ||
|---|---|---|
| Spesialitet | medisinsk genetikk | |
| Symptomer | Korte armer og ben, forstørret hode, fremtredende panne | |
| komplikasjoner | Ørebetennelse, hyperlordose , ryggsmerter, spinal stenose, hydrocephalus . | |
| Årsaker | Genetisk ( autosomal dominant mutasjon i FGFR3-genet | |
| medisinsk melding | ||
Akondroplasi er en bendysplasi forårsaket av en genetisk lidelse og årsaken til 90 % av uforholdsmessig kortvoksthet, også kjent som dvergvekst . [ 1 ] Dens viktigste fysiske funksjon er korte lemmer, mens stammen er av gjennomsnittlig størrelse. 75 % av tilfellene er nye mutasjoner og de resterende 25 % er autosomale dominante lidelser, det vil si arvet fra foreldre. Lidelsen består av en DNA-modifikasjon som genererer endringer i vekstfaktor 3-reseptoren til fibroblaster, som igjen genererer abnormiteter i bruskdannelse og derfor i beinvekst.
Bildet forekommer i én av hver 25.000 levendefødte. [ 2 ] Det er den hyppigste typen dvergvekst og er preget av kort vekst ved fødselen og en rekke dysmorfier , blant annet: makrocefali , hypoplasi av maxillærområdet, forkorting av lange bein og fingre, og radiologisk, platyspondyly. , reduksjon i den interpedikulære avstanden til korsryggen, deformitet av de metafyso-epifyseale regionene, firkantede iliacabein og markant redusert høyde og et smalt foramen magnum , blant andre. Fenotypisk diagnose er tydelig på alle stadier av livet, noen ganger til og med i prenatale perioden [ 3 ]
Personer med denne genetiske mutasjonen har en femti prosent sjanse for å få et eget barn med den samme lidelsen. Hvis to personer med achondroplasia får et barn, er det 50 % sjanse for at barnet vil arve abnormiteten, 25 % sjanse for at de får en baby av gjennomsnittlig høyde, og 25 % sjanse for at babyen får det som er kjent som "dobbel dominans" av achondroplasia. Sistnevnte er i alle tilfeller dødelig i barndommen. Babyer født med dobbel dominans har svært små ribbein samt alvorlige hjerneabnormiteter. [ 4 ]
Forventet høyde for personer med akondroplasi er 131 centimeter (51,5 tommer) for menn og 123 cm (48,4 tommer) for kvinner; Veksten kan imidlertid være så kort som 62,8 cm (24,7 tommer). Et særtrekk ved dette syndromet er thoracolumbar gibbus i barndommen.
Årsaken til denne lidelsen er en mutasjon i genet som koder for fibroblast vekstfaktor 3 (FGF3) reseptor 3, lokalisert på kromosom 4. [ 5 ] Det er to mulige mutasjoner som påvirker dette genet: G1138A og G1138C. Begge er punktvise, [ 6 ] der to komplementære DNA- basepar utveksles :
I begge situasjoner er innvirkningen på aminosyrekjeden til FGFR3-proteinet den samme: endringen av aminosyren glycin for en arginin .
Denne mutasjonen kan oppstå på to forskjellige måter: ved autosomal dominant arv, når det er en familiehistorie med sykdommen (ca. 10 % av tilfellene) og ved en de novo-mutasjon, med friske foreldre (det er den hyppigste årsaken, opptil 90 % av tilfellene). % fra pasientene). [ 8 ]
Arven av denne lidelsen er autosomal dominant , noe som betyr at for å lide av det, er det nok å arve det muterte genet fra minst en av foreldrene . De genotypiske mulighetene og deres fenotypiske samsvar er følgende:
Rundt 80 % av de som er rammet av akondroplasi har ingen familiehistorie med lidelsen. Årsaken er spontane eller de novo -mutasjoner (G1138A eller G1138C) som påvirker den faderlige kimlinjen . De er derfor mutasjoner som oppstår i farens kjønnsceller (spermatozoer) under spermatogenesen . Disse endringene skjer, som navnet indikerer, spontant, noe som innebærer mangel på kunnskap om årsaken deres; Imidlertid ser det ut til at tallrike studier bekrefter en sammenheng mellom de novo-mutasjonen og farens alder på befruktningstidspunktet , slik at det å være over 35-40 år ser ut til å være en risikofaktor for å få et akondroplastisk barn. Hyppigheten av forekomst av akondroplasi er likt fordelt mellom individer av begge kjønn og av enhver rase. [ 11 ]
Fordi achondroplasia er en sykdom som har manifestasjoner som ligner på 19 andre medfødte sykdommer (imperfekt osteogenese, sen multippel epifyseal dysplasi, akondrogenese, osteopetrose, thanatophoric dysplasia, etc.), er estimater av utbredelsen vanskelig siden de diagnostiske kriteriene er subjektive og endres over tid. . Et eksempel på dette er at en langsiktig, detaljert studie i Nederland viste en fødselsbestemt prevalens på kun 1,3 per 100 000 levendefødte, mens en annen studie utført på samme tid fant en rate på 1 per 100 000 levendefødte per 10 000. [ 12 ] Den største europeiske studien av sykdommen fant en prevalens på 3,72 tilfeller per 100 000 fødsler. [ 1 ]
Normalt har fibroblastvekstfaktor (FGF) en regulerende effekt på beinvekst. Ved akondroplasi er reseptoren for denne faktoren (FGFR3) mutert, så den er konstitutivt aktiv, noe som fører til benforkortelse.
Personer med akondroplasi har en normal kopi av FGFR3-faktorgenet, men de har også en mutert kopi. To kopier av det muterte genet er dødelig fra før fødselen. Når det gjelder genetisk arv, har en person med akondroplasi 50 % sjanse for å arve denne sykdommen til barna sine, noe som betyr at det er 50 % sjanse for at hvert barn vil arve denne sykdommen. På den annen side, hvis begge foreldrene har akondroplasi, har barna deres 25 % sjanse for å dø kort tid etter fødselen, og 50 % sjanse for akondroplasi og 25 % sjanse for at barnet har fenotypen.
Ikke alle mennesker født med achondroplasia har foreldre med samme tilstand, da dette kan være et resultat av en ny mutasjon. [ 13 ] Denne tilstanden er ikke nødvendigvis ervervet av genetisk arv da det er nye mutasjoner av genene som kan føre til akondroplasi.Det er noen studier som tyder på at høy alder på foreldrene kan være en risikofaktor [ 14 ]
Aktuelle studier har vist at de nye mutasjonene av genene for akondroplasi er arvet utelukkende fra faren og at de oppstår under spermatogenese; [ 11 ] fordi det under oogenese er en slags reguleringsmekanisme som forhindrer genmutasjon, men kvinner er fortsatt i stand til å presentere fenotypen og genotypen, og (derfor) overføre den mutante allelen.
Mer enn 99% av achondroplasia er forårsaket av to forskjellige mutasjoner av FGFR3-faktoren. I omtrent 98 % av tilfellene forårsaker en G til A-punktmutasjon i nukleotid 1138 av FGFR3-faktorgenet en substitusjon av glycin med arginin (Bellus et al. 1995, Shiang et al. 1994, Rousseau et al. nitten nittiseks). Den andre (resterende) 1% av tilfellene er forårsaket av en punkt G til C-mutasjon i nukleotid 1138. Det mutante genet ble oppdaget av John Wasmuth og kolleger i 1994.
Det er to syndromer som har en lignende genetisk basis som akondroplasi: hypokondroplasi og thanatoforisk dysplasi.
Personer med achondroplasia viser en karakteristisk fysisk tilstedeværelse som en konsekvens av avbrudd i bruskutviklingen i epifysene i beinene, og blir mer merkbare i de lange beinene, humerus og femur , som er de med den raskeste veksten. På denne måten presenterer de en kort vekst , som vanligvis ikke overstiger 144 cm (centimeter) i voksen alder, [ 7 ] med forkortning av lemmer og forstørrelse av skallen , mens stammen beholder sin normale størrelse. De viktigste anatomiske og kliniske funnene av denne sykdommen er vist nedenfor:
Diagnosen består av føtal ultralyd ved progressiv avvik mellom lengden på lårbenet og den biparietale diameteren etter alder. En DNA-test kan utføres før fødselen for å oppdage homozygositeten til mutasjonen, en tilstand som, som allerede nevnt, er dødelig.
En radiologisk studie av skjelettet er nyttig for å bekrefte diagnosen akondroplasi. I denne studien kan en stor hodeskalle observeres, med et smalt foramen magnum og en relativt liten base; korte, flate vertebrale kropper med et relativt stort mellomvirvelrom; iliac-vinger små og firkantede [ 16 ] med et smalt isjias-hakk og et horisontalt acetabulært tak; korte tykke rørformede bein med metafysesugere og uregelmessige vekstplater; overdreven vekst av fibula; brede hender med korte klosser og falanger og korte skålformede ribber i forenden.
Hvis de radiologiske trekkene ikke er klassiske, bør søket etter en differensialdiagnose vurderes.
Selv om genmutasjonen i vekstfaktorreseptoren er kjent, er det foreløpig ingen kjent behandling for å behandle akondroplasi.
Veksthormon brukes av personer som ikke har akondroplasi for å hjelpe med veksten, men det er ikke effektivt hos personer som har det. Til tross for dette, hvis de ønsker det, kan de gjennomgå lemforlengende kirurgi, som til tross for at det er et kontroversielt spørsmål har vært effektivt i noen tilfeller. [ 17 ] Generelt vises de beste resultatene innen det første og andre året med veksthormonbehandling. [ 18 ]
Etter det andre året med terapi begynner den gunstige effekten på beinvekst å avta. [ 19 ] Dette er grunnen til at veksthormonbehandling ikke har tilfredsstillende langtidseffekter. [ 18 ]
Genterapi er fortsatt i utvikling. Et amerikansk selskap, BioMarin Pharmaceutical Inc., kunngjorde nylig igangsetting av en fase I-studie i friske frivillige for BMN-111, en C-type natriuretisk peptidanalog, for behandling av akondroplasi. Den nyeste forskningen er regulert og kontrollert av den ideelle organisasjonen [Growing Stronger].
På grunn av uforholdsmessig dvergvekst hos noen hunderaser har de blitt klassifisert som akondroplastiske. Som sådan er dette tilfellet med rasene Dachshund , Basset Hound og Bulldog , for å nevne noen få av dem. [ 20 ] [ 21 ]
Data fra Genomics Association, i studier på hunder med korte lemmer, har vist dens nære sammenheng med et retrogen som koder for vekstfaktor 4 (FGF4). [ 22 ] Derfor virker det usannsynlig at hunder og mennesker utvikler akondroplasi av samme årsaker. Histologiske studier hos enkelte akondroplastiske hunder har imidlertid vist endringer i cellemønstre i brusken, som er svært lik det som er observert hos mennesker med sykdommen. [ 23 ]
En lignende type akondroplasi ble funnet i et kull med danske smågriser som hadde en tilsynelatende normal fenotype. Dvergvekst var dominerende hos mors avkom, og selv om smågrisene ble født fenotypisk normale, ble tilstanden mer og mer tydelig over tid. [ 24 ]