| Entakapon | ||
|---|---|---|
| IUPAC navn | ||
| ( 2E )-2-cyano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenyl) -N , N -dietylprop-2-enamid | ||
| Generell | ||
| strukturformel | ||
| Molekylær formel | C14H15N3O5 _ _ _ _ _ _ _ | |
| Identifikatorer | ||
| CAS-nummer | 130929-57-6 [ 1 ] | |
| ChEBI | 4798 | |
| ChEMBL | 953 | |
| ChemSpider | 4444537 | |
| Narkotikabank | DB00494 | |
| PubChem | 5281081 | |
| UNII | 4975G9NM6T | |
| KEGG | D00781 | |
| SMIL[O-][N+](=O)c1cc(\C=C(/C#N)C(=O)N(CC)CC)cc(O)c1O | ||
|
InChIInChI= 1S/C14H15N3O5/c1-3-16(4-2)14(20)10(8-15)5-9-6-11(17(21)22)13(19)12(18)7- 9/h5-7,18-19H,3-4H2,1-2H3/b10-5+ nøkkel: JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N | ||
| fysiske egenskaper | ||
| molar masse | 305,101171g / mol _ | |
Entakapon tilhører en ny terapeutisk klasse, den av katekol-0-metyltransferase (COMT)-hemmere. Det er en reversibel og spesifikk hemmer av COMT, med hovedsakelig perifer virkning, designet for å administreres samtidig med levodopapreparater. Entakapon reduserer den metabolske omdannelsen av levodopa til 3-O-metyldopa (3-OMD) ved å hemme COMT. Dette øker den totale biotilgjengeligheten av levodopa og konsentrasjonen av levodopa i hjernen. Derfor forlenger entakapon den kliniske responsen på levodopa.
Entakapon hemmer COMT primært i perifert vev. COMT-hemming i erytrocytter korrelerer tett med plasmakonsentrasjoner av entakapon, noe som tyder sterkt på den reversible naturen til COMT-hemming.
I to dobbeltblinde fase III kliniske studier ble entakapon eller placebo administrert med hver dose levodopa-dopa dekarboksylasehemmer til totalt 376 pasienter med Parkinsons sykdom som hadde svingninger i motorisk respons ved slutten av en dose. [ 2 ]
1) Entakapon er en selektiv og reversibel hemmer av katekol-O-metyltransferase (COMT).
2) COMT, et enzym med høyest aktivitet i leveren, tarmkanalen og nyrene, er ansvarlig for å katalysere O-metyleringen av levodopa til 3-O-metyldopa. O-metylering er den viktigste metabolske veien for levodopa når det administreres med en dopadekarboksylasehemmer (f.eks. karbidopa); betydelig akkumulering av 3-O-metyldopa forekommer under kronisk levodopa/karbidopa-behandling. Selv om det er terapeutisk inaktivt, spekuleres det i at 3-O-metyldopa kan være i stand til å konkurrere med blodbarrieretransport av levodopa, noe som reduserer effekten.
3) Samtidig administrering av COMT-hemmere med levodopa/karbidopa er rettet mot å øke biotilgjengeligheten av levodopa (via blokkering av 3-O-metyldopa-dannelse), øke mengden av hjernepenetrasjon av levodopa (ved å redusere plasmanivåene av 3-O- metyldopa), øker eliminasjonshalveringstiden for levodopa, og til slutt forlenger og stabiliserer dens terapeutiske effekt ved Parkinsons sykdom.
COMT-HEMMENDE AKTIVITET:
1) Entakapon når ikke signifikante hjernekonsentrasjoner og er primært en perifer COMT-hemmer.
2) Flere farmakokinetiske studier har vist økt biotilgjengelighet av levodopa når det administreres sammen med entakapon hos friske personer og hos pasienter med Parkinsons sykdom. Arealet under konsentrasjon-tidskurven (AUC) av levodopa hos parkinsonpasienter økte med 25 % til 50 % etter akutt og kronisk administrering av entakapon. En tilsvarende reduksjon i AUC (Area Under the Curve) for 3-O-metyldopa på opptil 60 % er også observert. I disse studiene var eliminasjonshalveringstiden for levodopa forlenget eller upåvirket av samtidig entakapon. Det var en liten forsinkelse i tiden for å nå maksimale serumkonsentrasjoner (tmax) av levodopa i noen studier.
Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) nås vanligvis én time etter inntak av en 200 mg entakapontablett. Legemidlet gjennomgår omfattende førstegangsmetabolisme i leveren. Biotilgjengeligheten av entakapon er ca. 35 % etter inntak av en dose. Mat påvirker ikke absorpsjonen av entakapon signifikant.
En stor prosentandel av entakapon er bundet til plasmaproteiner, hovedsakelig albumin. I humant plasma utgjør den ubundne fraksjonen omtrent 2,0 % i det terapeutiske konsentrasjonsområdet. Entakapon, ved terapeutiske konsentrasjoner, fortrenger ikke noen vidt bundne legemidler (f.eks. warfarin, salisylsyre, fenylbutazon eller diazepam), og det er heller ikke signifikant fortrengt av noen av disse legemidlene ved eller over terapeutiske konsentrasjoner.
Data fra in vitro-studier med humane levermikrosompreparater indikerer at entakapon hemmer CYP2C9-formen av cytokrom P450 (IC50 ~ 4 µM). Entakapon hemmer lite eller ingen andre former for P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A og CYP2C19) (se Interaksjoner). Eliminasjon: Entakapon elimineres primært via ikke-renale metabolske veier. Det er anslått at mellom 80 og 90 % av dosen skilles ut i feces, men disse dataene er ikke bekreftet hos mennesker. Mellom 10 og 20 % av dosen skilles ut i urinen. Bare en spormengde av uendret entakapon påvises i urinen. Det meste av legemidlet som skilles ut i urinen (95%) er konjugert med glukuronsyre. Av urinmetabolittene dannes kun 1 % ved oksidasjon.
De farmakokinetiske egenskapene til entakapon er like hos unge og eldre voksne. Metabolismen av entakapon er langsommere hos pasienter med mild eller moderat leverinsuffisiens (klasse A og B i Child-Pugh-skalaen), som gir høy plasmakonsentrasjon av entakapon, både i absorpsjonsfasen og i eliminasjonsfasen. (se Kontraindikasjoner). ). Nyreinsuffisiens påvirker ikke farmakokinetikken til entakapon. Det kan imidlertid være nødvendig å forlenge doseringsintervallet hos dialysepasienter.
Prekliniske data fra konvensjonelle studier av legemiddeltoksisitet, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet og karsinogenitet viste ingen spesiell fare for mennesker. Anemi ble rapportert i toksisitetsstudier med gjentatte doser, mest sannsynlig på grunn av de jernchelaterende egenskapene til entakapon. I reproduksjonstoksisitetsstudier ble redusert fostervekt og lett retardasjon av beinutvikling sett hos kaniner ved systemisk eksponering innenfor det terapeutiske området.
Øker ortostatisk hypotensjon og dopaminerge bivirkninger (f.eks. dyskinesi) av levodopa. Det kan forårsake diaré, anoreksi, asteni, vekttap og, assosiert med levodopa, somnolens/plutselig søvn, økt libido og hyperseksualitet. [ 3 ]
Overfølsomhet overfor entakapon eller en hvilken som helst komponent i produktet. Leverendring. Feokromocytom (sjelden svulst i binyrevev). Bruk med ikke-selektive MAO-hemmere eller med en kombinasjon av MAO A-MAO B. Anamnese med ikke-traumatisk rabdomyolyse.
Entakapon i forbindelse med levodopa har en betydelig innvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Entakapon kan sammen med levodopa forårsake svimmelhet og symptomatisk ortostase. Derfor bør det utvises forsiktighet ved bilkjøring eller bruk av maskiner. Pasienter som behandles med entakapon assosiert med levodopa og som viser symptomer på døsighet og/eller plutselige søvnepisoder, bør advares om at før disse episodene har forsvunnet, bør de ikke kjøre bil eller utføre aktiviteter der redusert oppmerksomhet antar en risiko for alvorlig skade eller død for seg selv eller andre (f.eks. betjene maskiner). [ 3 ]
Farmasøytiske formuleringer kan variere mellom land.