RAD51

RAD51

En tråd av Rad51 basert på PDB 1SZP
tilgjengelige strukturer
PDB Finn ortologer: PDBe , RCSB
Identifikatorer

Eksterne identifikatorer
plassering Cr. 15 :(40,99 – 41,02 Mb)
              genontologi
Referanser: AmiGO / QuickGO
Orthologer
Arter
Menneskelig Mus
Entrez
5888
UniProt
Q06609 n/a
RefSeq
(mRNA)
NP_001157741 n/a

RAD51 er et eukaryotisk gen som koder for et protein som tilhører RAD51 -proteinfamilien , som hjelper til med reparasjon av dobbelttrådsbrudd i DNA. Medlemmer av RAD51-familien er homologer av bakterieproteinet RecA og av Rad51 fra gjæren Saccharomyces cerevisiae . Proteinet er svært konservert i de fleste eukaryoter, fra gjær til mennesker.

Varianter

Det er to transkripsjonsvarianter som stammer fra alternativ spleising av dette proteinet. Det finnes transkripsjonsvarianter som bruker alternative polyA-signaler.

Funksjon

Hos mennesker er RAD51 et protein på 339 aminosyrer som spiller en viktig rolle i DNA- homolog rekombinasjon under reparasjon av dobbelttrådbrudd. I denne prosessen finner en ATP- avhengig utveksling av DNA-fibre sted der en malfiber invaderer parede fibre av homologe DNA-molekyler. RAD51 er involvert i homologisøkende og parringstrinn i denne prosessen.

I motsetning til andre proteiner involvert i DNA-metabolisme, danner RecA/Rad51-familien et spiralformet nukleoproteinfilament i DNA. [ 1 ]

Dette proteinet kan samhandle med de enkelttrådede DNA-bindende proteinene RPA, BRCA2 , PALB2 [ 2 ] og RAD52.

Som nevnt danner dette proteinet filamenter. Det strukturelle grunnlaget for Rad51-filamentdannelse og dens funksjonelle mekanisme er fortsatt uklart. Nyere studier som bruker fluorescerende merkede Rad51-proteiner indikerer imidlertid at Rad51-fragmenter forlenges av flere kjernedannelseshendelser etterfulgt av vekst, og det totale fragmentet er komplett når det når omtrent 2 μm i lengde. [ 3 ] Dissosiasjonen av Rad51 fra dobbelttrådet DNA er imidlertid langsom og ufullstendig, noe som tyder på at det er en ekstra mekanisme som oppnår dette.

Patologi

Dette proteinet interagerer med PALB2 [ 2 ] og BRCA2 , som kan være viktig for den cellulære responsen på DNA-skade. BRCA2 regulerer både den intracellulære lokaliseringen og DNA-bindingskapasiteten til dette proteinet. Tap av disse kontrollene etter BRCA2-inaktivering kan være en nøkkelhendelse som fører til genomisk ustabilitet og tumorgenese . [ 4 ]

Rad51-genet er lokalisert på humant kromosom 15 og flere endringer i dette genet har vært assosiert med økt risiko for å utvikle brystkreft . Brystkreftfølsomhetsproteinet BRCA2 og PALB2 kontrollerer funksjonen til Rad51 i den homologe rekombinasjons -DNA-reparasjonsveien . [ 2 ] [ 5 ]​ Økte ekspresjonsnivåer av RAD51 ble observert i metastatisk canine brystkarsinom, noe som indikerer at genomisk ustabilitet spiller en viktig rolle i onkogenesen av denne typen svulster . [ 6 ]​ [ 7 ]​ [ 8 ]​ [ 9 ]

Familie

Hos pattedyr ble syv gener av recA-typen identifisert: Rad51, Rad51L1/B, Rad51L2/C, Rad51L3/D, XRCC2, XRCC3 og DMC1/Lim15. [ 10 ] Alle disse proteinene, med unntak av den meiosespesifikke DNC1 , er essensielle for pattedyrutvikling. Rad51 er medlem av RecA-type NTPases .

Interaksjoner

En RAD51 samhandler med BRE, [ 11 ] RAD54, [ 12 ] RAD54B, [ 13 ] ataxia telangiectasia mutada , [ 14 ] BRCC3 , [ 11 ] BARD1 , [ 11 ] BRCA2 , [ 11 ] [ 15 ] ]​ [ 18 ]​ [ 19 ]​ [ 20 ]​ [ 21 ]​ [ 5 ]​ [ 22 ]​ [ 23 ]​ [ 24 ]​ [ 25 ]​ UBE2I, [ 26 ]​ [ 27 ]​ xene Abl og _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Bloom syndrom proteinet . [ 33 ]

Notater

  1. ↑ Galkin VE, Wu Y, Zhang XP, Qian X, He Y, Yu X, Heyer WD, Luo Y, Egelman EH (2006). "Det Rad51/RadA N-terminale domenet aktiverer nukleoproteinfilament ATPase-aktivitet". Struktur 14 (6): 983-92. PMID  16765891 . doi : 10.1016/j.str.2006.04.001 . 
  2. ^ a b c Buisson R, Dion-Côté AM, et al. (2010). "Samarbeid mellom brystkreftproteiner PALB2 og piccolo BRCA2 for å stimulere homolog rekombinasjon." Nature Structural & Molecular Biology 17 (10): 1247-54. PMID  20871615 . doi : 10.1038/nsmb.1915 . 
  3. ^ Hilario J, Amitani I, Baskin RJ, Kowalczykowski SC (januar 2009). "Direkte avbildning av human Rad51 nukleoproteindynamikk på individuelle DNA-molekyler" . proc. Natl. Acad. Sci. USA 106 (2): 361-8. PMC  2613362 . PMID  19122145 . doi : 10.1073/pnas.0811965106 . 
  4. ↑ Daniel DC (2002). "Høydepunkt: BRCA1- og BRCA2-proteiner i brystkreft." mikrosc. Tech Res. 59 (1): 68-83. PMID  12242698 . doi : 10.1002/jemt.10178 . 
  5. ^ a b "Innsikt i DNA-rekombinasjon fra strukturen til et RAD51-BRCA2-kompleks". Nature (England) 420 (6913): 287-93. november 2002. ISSN  0028-0836 . PMID  12442171 . doi : 10.1038/nature01230 . 
  6. ^ Klopfleisch R, von Euler H, Sarli G, Pinho SS, Gärtner F, Gruber AD. (2010). "Molekylær karsinogenese av brystsvulster fra hund: Nyheter fra en gammel sykdom". Veterinærpatologi 228 (1): 98-116. PMID  21149845 . doi : 10.1177/0300985810390826 . 
  7. ↑ Klopfleisch R, Gruber AD. (2009). "Økt ekspresjon av BRCA2 og RAD51 i lymfeknutemetastaser av brystadenokarsinom hos hund". Veterinærpatologi 46 (3): 416-22. PMID  19176491 . doi : 10.1354/vp.08-VP-0212-K-FL . 
  8. ↑ Klopfleisch R, Schütze M, Gruber AD. (2010). "RAD51-proteinuttrykk er økt i brystkreft hos hunder". Veterinærpatologi 47 (1): 98-101. PMID  20080488 . doi : 10.1177/0300985809353310 . 
  9. ^ Klopfleisch R, Klose P, Gruber AD. (2010). "Det kombinerte uttrykksmønsteret til BMP2, LTBP4 og DERL1 diskriminerer ondartet fra godartede brystsvulster hos hund". Veterinær patologi. 47 (3): 446-54:. PMID  20375427 . doi : 10.1177/0300985810363904 . 
  10. ↑ Kawabata M, Kawabata T, Nishibori M (2005). "Rollen til recA / RAD51 familieproteiner i pattedyr". Okayama Med Act 59 (1): 1-9. PMID  15902993 . 
  11. ↑ abcdf " Regulering av BRCC , et holoenzymkompleks som inneholder BRCA1 og BRCA2 , av en signalosomlignende underenhet og dens rolle i DNA-reparasjon". Mol. Cell (USA) 12 (5): 1087-99. november 2003. ISSN  1097-2765 . PMID  14636569 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00424-6 . 
  12. ^ "Homolog DNA-paring av humane rekombinasjonsfaktorer Rad51 og Rad54" . J. Biol. Chem. (USA) 277 (45): 42790-4. november 2002. ISSN  0021-9258 . PMID  12205100 . doi : 10.1074/jbc.M208004200 . 
  13. ^ "En ny menneskelig rad54-homolog, Rad54B, assosieres med Rad51" . J. Biol. Chem. (USA) 275 (34): 26316-21. august 2000. ISSN  0021-9258 . PMID  10851248 . doi : 10.1074/jbc.M910306199 . 
  14. ↑ abc "Strålingsindusert sammenstilling av Rad51 og Rad52 rekombinasjonskompleks krever ATM og c - Abl". J. Biol. Chem. (USA) 274 (18): 12748-52. april 1999. ISSN  0021-9258 . PMID  10212258 . doi : 10.1074/jbc.274.18.12748 . 
  15. ^ "Embryonal dødelighet og strålingsoverfølsomhet mediert av Rad51 hos mus som mangler Brca2". Nature (ENGLAND) 386 (6627): 804-10. april 1997. ISSN  0028-0836 . PMID  9126738 . doi : 10.1038/386804a0 . 
  16. ^ "M-fasespesifikk fosforylering av BRCA2 av Polo-lignende kinase 1 korrelerer med dissosiasjonen av BRCA2-P/CAF-komplekset". J. Biol. Chem. (USA) 278 (38): 35979-87. september 2003. ISSN  0021-9258 . PMID  12815053 . doi : 10.1074/jbc.M210659200 . 
  17. ^ "Dynamisk kontroll av Rad51-rekombinase ved selvassosiasjon og interaksjon med BRCA2". Mol. Cell (USA) 12 (4): 1029-41. oktober 2003. ISSN  1097-2765 . PMID  14580352 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00394-0 . 
  18. ^ "BRC-repetisjonene i BRCA2 er kritiske for RAD51-binding og motstand mot metylmetansulfonatbehandling" . proc. Natl. Acad. Sci. USA (USA) 95 (9): 5287-92. april 1998. ISSN  0027-8424 . PMC  20253 . PMID  9560268 . doi : 10.1073/pnas.95.9.5287 . 
  19. ^ "Analyse av murin Brca2 avslører bevaring av protein-protein-interaksjoner, men forskjeller i kjernefysiske lokaliseringssignaler". J. Biol. Chem. (USA) 276 (40): 37640-8. oktober 2001. ISSN  0021-9258 . PMID  11477095 . doi : 10.1074/jbc.M106281200 . 
  20. ↑ "RAD51 interagerer med de evolusjonært konserverte BRC-motivene i det humane brystkreftmottaksgenet brca2". J. Biol. Chem. (USA) 272 (51): 31941-4. Des 1997. ISSN  0021-9258 . PMID  9405383 . doi : 10.1074/jbc.272.51.31941 . 
  21. ^ "Flere mulige steder for BRCA2 som samhandler med DNA-reparasjonsprotein RAD51". Gener Kromosomer Kreft (USA) 21 (3): 217-22. mars 1998. ISSN  1045-2257 . PMID  9523196 . doi : 10.1002/(SICI)1098-2264(199803)21:3<217::AID-GCC5>3.0.CO;2-2 . 
  22. ^ "RAD51-lokalisering og aktivering etter DNA-skade" . Philos. Trans. R. Soc. London, B, Biol. Sci. (England) 359 (1441): 87-93. januar 2004. ISSN  0962-8436 . PMC  1693300 . PMID  15065660 . doi : 10.1098/rstb.2003.1368 . 
  23. ^ "Hemming av bryst- og hjernekreftcellevekst av BCCIPalpha, et evolusjonært bevart kjernefysisk protein som interagerer med BRCA2". Onkogen (England) 20 (3): 336-45. januar 2001. ISSN  0950-9232 . PMID  11313963 . doi : 10.1038/sj.onc.1204098 . 
  24. ^ a b "Stabil interaksjon mellom produktene til BRCA1- og BRCA2-tumorsuppressorgenene i mitotiske og meiotiske celler". Mol. Celle (USA) 2 (3): 317-28. september 1998. ISSN  1097-2765 . PMID  9774970 . doi : 10.1016/S1097-2765(00)80276-2 . 
  25. ^ "BRCA2-genproduktet samhandler funksjonelt med p53 og RAD51" . proc. Natl. Acad. Sci. USA (USA) 95 (23): 13869-74. november 1998. ISSN  0027-8424 . PMC  24938 . PMID  9811893 . doi : 10.1073/pnas.95.23.13869 . 
  26. ^ "Ubiquitin-konjugerende enzym Ubc9 fra pattedyr interagerer med Rad51-rekombinasjonsprotein og lokaliserer seg i synaptonemalkomplekser" . proc. Natl. Acad. Sci. USA (USA) 93 (7): 2958-63. april 1996. ISSN  0027-8424 . PMC  39742 . PMID  8610150 . doi : 10.1073/pnas.93.7.2958 . 
  27. ^ "Associasjoner av UBE2I med RAD52-, UBL1-, p53- og RAD51-proteiner i et gjær-to-hybridsystem" . Genomics (USA) 37 (2): 183-6. oktober 1996. ISSN  0888-7543 . PMID  8921390 . doi : 10.1006/geno.1996.0540 . 
  28. ^ "Associering av BRCA1 med Rad51 i mitotiske og meiotiske celler". Celle (USA) 88 (2): 265-75. januar 1997. ISSN  0092-8674 . PMID  9008167 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81847-4 . 
  29. ^ "Adenosinukleotid modulerer den fysiske interaksjonen mellom hMSH2 og BRCA1". Oncogene (England) 20 (34): 4640-9. august 2001. ISSN  0950-9232 . PMID  11498787 . doi : 10.1038/sj.onc.1204625 . 
  30. ^ "Den meiosespesifikke rekombinasen hDmc1 danner ringstrukturer og samhandler med hRad51" . EMBO J. (ENGLAND) 18 (22): 6552-60. november 1999. ISSN  0261-4189 . PMC  1171718 . PMID  10562567 . doi : 10.1093/emboj/18.22.6552 . 
  31. ^ "p53 er koblet direkte til homologe rekombinasjonsprosesser via RAD51/RecA-proteininteraksjon" . EMBO J. (ENGLAND) 15 (8): 1992-2002. april 1996. ISSN  0261-4189 . PMC  450118 . PMID  8617246 . 
  32. ^ "Interaksjon av p53 med det humane Rad51-proteinet" . Nucleic Acids Res. (ENGLAND) 25 (19): 3868-74. oktober 1997. ISSN  0305-1048 . PMC  146972 . PMID  9380510 . doi : 10.1093/nar/25.19.3868 . 
  33. ^ "Potensiell rolle for BLM-helikasen i rekombinasjonell reparasjon via en bevart interaksjon med RAD51". J. Biol. Chem. (USA) 276 (22): 19375-81. juni 2001. ISSN  0021-9258 . PMID  11278509 . doi : 10.1074/jbc.M009471200 . 

Se også

Andre artikler

Eksterne lenker